由肥胖導(dǎo)致的慢性組織炎癥是胰島素抵抗性和2型糖尿病產(chǎn)生的一種根本原因,。但是這種發(fā)生的機(jī)制在此之前一直是未知的。

在一項(xiàng)新的研究中,，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的研究人員鑒定出外泌體（exosome）是其中缺失的一環(huán)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月21日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin Sensitivity”,。

論文通信作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌新陳代謝內(nèi)科醫(yī)學(xué)教授Jerrold Olefsky博士說(shuō),，“當(dāng)外泌體在組織之間遷移時(shí),，它們誘導(dǎo)的反應(yīng)可能是導(dǎo)致糖尿病中的代謝錯(cuò)亂的細(xì)胞間通信的一種根本原因。通過對(duì)細(xì)胞進(jìn)行熒光標(biāo)記，我們能夠觀察到外泌體和它們攜帶的微RNA（microRNA,， miRNA）從脂肪組織經(jīng)過血液,，滲透到肌肉組織和肝組織中?！?/p>

在慢性炎癥期間,，發(fā)炎的主要組織是脂肪組織。在肥胖中,，40%的脂肪組織是由巨噬細(xì)胞（一類促進(jìn)組織炎癥的特定免疫細(xì)胞）組成的,。巨噬細(xì)胞接著產(chǎn)生和分泌外泌體。

當(dāng)外泌體進(jìn)入其他的組織中,，它們利用攜帶的miRNA誘導(dǎo)受者細(xì)胞作出反應(yīng),。這些巨噬細(xì)胞分泌的miRNA會(huì)尋找信使RNA（mRNA）。當(dāng)miRNA發(fā)現(xiàn)靶mRNA時(shí),，它結(jié)合到這種靶mRNA上,，使之失活。這種靶mRNA編碼的蛋白不再產(chǎn)生,。因此,，miRNA是一種抑制關(guān)鍵蛋白產(chǎn)生的方法。

Olefsky團(tuán)隊(duì)獲取在肥胖小鼠的脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的巨噬細(xì)胞,，并且收集它們分泌的外泌體,。苗條的健康小鼠接受這些“肥胖的”外泌體的處理。他們發(fā)現(xiàn)盡管這些之前正常的小鼠并不會(huì)體重超重,，但是它們也開始表現(xiàn)出肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗性,。

當(dāng)逆轉(zhuǎn)這種過程時(shí)，Olefsky團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)利用來(lái)自苗條小鼠的外泌體處理肥胖小鼠時(shí),，他們能夠恢復(fù)這些肥胖小鼠的胰島素敏感性,。這些肥胖小鼠保持體重超重，但是在代謝上是健康的,。

類似地,，在體外研究期間，當(dāng)利用“肥胖的”外泌體處理人肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞時(shí),，這些細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗性,。相反地，當(dāng)它們接受“苗條的”巨噬細(xì)胞外泌體處理時(shí),，它們對(duì)胰島素高度敏感,。

Olefsky說(shuō)，“這是糖尿病產(chǎn)生的一種關(guān)鍵機(jī)制,。這是比較重要的,，這是因?yàn)樗鼘⑦@種疾病的病理生理學(xué)特征歸結(jié)于發(fā)炎的脂肪組織中的制造這些外泌體的巨噬細(xì)胞,。如果我們能夠找出這些外泌體中的哪些miRNA導(dǎo)致糖尿病的表型，那么我們就能夠發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo),?！?/p>

Olefsky估計(jì)外泌體中很可能存在幾百種miRNA，但是僅20～30種是至關(guān)重要的,。確定靶向哪些miRNA將需要開展更多的研究,，但是Olefsky團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)一種可能的可疑分子：微RNA-155（miRNA-155），miRNA-155抑制一種眾所周知的蛋白PPARγ,。這些研究人員注意到存在現(xiàn)有的臨床有效的抗糖尿病藥物,，它們靶向這種蛋白，但是它們產(chǎn)生的副作用在臨床實(shí)踐中被認(rèn)為是不可接受的,。

Olefsky說(shuō),，“盡管如此，我們希望發(fā)現(xiàn)的這些miRNA將會(huì)導(dǎo)致人們發(fā)現(xiàn)新的藥物可靶向的靶標(biāo),，從而促進(jìn)人們開發(fā)新的胰島素敏感性的療法。我們能夠從血液（被稱作液體活檢）中獲得外泌體,，并且對(duì)它們含有的所有miRNA進(jìn)行測(cè)序,。”

通過對(duì)外泌體中的miRNA進(jìn)行測(cè)序,，這些研究人員能夠獲得可能成為這種疾病的生物標(biāo)志物的遺傳特征,，這類似于液體活檢如何被用來(lái)發(fā)現(xiàn)將在癌癥治療中有效果的藥物。Olfesky希望糖尿病的生物標(biāo)志物有朝一日將被用來(lái)確定一個(gè)人是否在來(lái)年或永遠(yuǎn)不會(huì)有較高的糖尿病風(fēng)險(xiǎn),。生物標(biāo)志物可能也會(huì)預(yù)測(cè)哪些患者對(duì)特定的療法作出反應(yīng),。

Olefsky說(shuō)，“如果我們對(duì)你的外泌體進(jìn)行測(cè)序,，那么我們就會(huì)獲得你的遺傳特征來(lái)確定你的肝細(xì)胞,、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和β細(xì)胞的代謝狀態(tài),。我們甚至在無(wú)需開展組織活檢的情形下,，能夠告訴你的肝臟發(fā)生了什么?！?/p>

盡管Olefsky團(tuán)隊(duì)著重關(guān)注來(lái)自脂肪組織的外泌體,，但是肝細(xì)胞和其他的細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生外泌體。Olefsky對(duì)研究這些外泌體來(lái)確定它們是否也遷移到其他的組織中和導(dǎo)致代謝行為感興趣,。

Olefsky說(shuō),，“這可能超出胰島素抵抗性的范圍。外泌體可能會(huì)導(dǎo)致其他的肥胖并發(fā)癥,，而且這些并發(fā)癥可能與代謝不相關(guān)聯(lián),?！?/p>