2020年5月4日訊 /生物谷BIOON /——耐藥性是癌癥治療的主要障礙,，導(dǎo)致許多患者復(fù)發(fā),。在一項發(fā)表在Nature Cell Biology上的新研究中,，斯托爾斯醫(yī)學(xué)研究所、堪薩斯城兒童慈善醫(yī)院和堪薩斯大學(xué)癌癥中心的研究人員報告了一種克服白血病的耐藥性的有前途的新策略,，只需要使用目標(biāo)劑量的廣泛使用的化療藥物阿霉素,。
研究人員發(fā)現(xiàn),，低劑量的蒽環(huán)類抗生素阿霉素抑制了兩種分子途徑之間的相互作用，這兩種分子途徑緊密合作,，促進(jìn)了腫瘤的生長和對治療的耐藥性,。這項研究的作者說，這種靶向方法還為癌癥靶向免疫細(xì)胞發(fā)揮作用掃清了道路,，這是一項出人意料的新發(fā)現(xiàn),。
圖片來源：Mark Miller, Stowers Institute
堪薩斯城兒童慈善醫(yī)院研究員John M. Perry博士說："低劑量的阿霉素實際上刺激了免疫系統(tǒng)，而典型的臨床劑量是免疫抑制,，不加選擇地殺死健康的免疫細(xì)胞,。"他在斯托爾斯完成了博士后工作，是該報告的第一作者,。
這些發(fā)現(xiàn)是斯托爾斯研究所,、兒童慈善醫(yī)院、堪薩斯大學(xué)癌癥中心和其他機構(gòu)的研究人員進(jìn)行了長達(dá)10年的合作努力的結(jié)果,，他們的研究是從正常,、健康的干細(xì)胞如何自我更新演變而來的。
在他們的早期研究中,，斯托爾斯研究所的研究員Linheng Li博士和研究專家Xi He博士表明,，蛋白激酶Akt可以通過磷酸化β-連環(huán)蛋白來增強Wnt信號，從而促進(jìn)腸道內(nèi)的腫瘤發(fā)生,。Perry進(jìn)一步研究了造血系統(tǒng)中Wnt/β-連環(huán)蛋白和PI3K/Akt通路,。Perry通過對Wnt/β-連環(huán)蛋白和PI3K/Akt通路進(jìn)行基因修飾的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，這兩種通路協(xié)同驅(qū)動干細(xì)胞更新,，從而導(dǎo)致過度的造血干細(xì)胞生成,。但是，不僅僅是干細(xì)胞的擴張,，這些通路的永久激活也導(dǎo)致了小鼠白血病的發(fā)生,。出于好奇，研究人員將他們的重點轉(zhuǎn)移到抑制這些途徑之間的相互作用,，并以白血病干細(xì)胞為目標(biāo),。
許多直接針對Wnt/β-連環(huán)蛋白或PI3K/Akt通路的藥物最終都會失敗，因為癌細(xì)胞對它們產(chǎn)生了耐藥性,，而廣泛作用的化療藥物可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用和全身毒性,。研究人員與美國堪薩斯大學(xué)(KU)癌癥中心的Scott Weir博士和Anuradha Roy博士合作，在該中心的小分子數(shù)據(jù)庫中尋找不同的化合物,。
"我們的想法是找到一種藥物,，其目標(biāo)是阻斷Wnt/β-連環(huán)蛋白和PI3K/Akt之間的相互作用，降低毒性,，"Li說,，她是斯托爾斯和KU癌癥中心之間的聯(lián)絡(luò)人,，也是該中心癌癥生物學(xué)研究項目的聯(lián)合負(fù)責(zé)人。
該團(tuán)隊進(jìn)行了高通量藥物篩選,，結(jié)果顯示阿霉素在抑制這兩種途徑的相互作用方面效果最好,。他們發(fā)現(xiàn)，這種藥物在低劑量的情況下也能發(fā)揮作用,，這比使用高劑量的化療藥物更有優(yōu)勢,，因為高劑量的化療藥物會對一些患者造成持久的心臟損傷。
來自兒童白血病患者的樣本也是這項研究的重心,。在化療前后收集每個患者的診斷樣本,，以比較治療耐藥性白血病干細(xì)胞和治療敏感性白血病干細(xì)胞的效果。然后,，這些樣本被移植到小鼠體內(nèi),，以檢測它們是否患上白血病，以及低劑量阿霉素治療是否提高了它們的存活率,，并降低了白血病的發(fā)展,。
Perry說："我們發(fā)現(xiàn)，接受帶有耐藥性白血病干細(xì)胞的患者樣本移植的小鼠迅速發(fā)展為白血病,，但低劑量阿霉素治療通過減少白血病干細(xì)胞提高了存活率,。然而，接受沒有耐藥性白血病干細(xì)胞的病人樣本移植的小鼠對低劑量阿霉素治療沒有反應(yīng),。這些結(jié)果表明,，通過低劑量阿霉素治療，至少在體內(nèi)動物模型試驗中,，可以降低來自患者的化療耐藥白血病干細(xì)胞的功能,。"
在小鼠模型試驗成功后，研究人員與東北大學(xué)癌癥中心的Tara Lin博士合作進(jìn)行了一項小規(guī)模臨床試驗,，以測試低劑量蒽環(huán)類藥物對患有治療性急性髓系白血病(AML)的成年人的治療效果,。該試驗使用了柔紅霉素，一種與阿霉素同屬一類的化療藥物,，廣泛用于AML的治療,。在治療前和治療后立即收集骨髓樣品。一半的研究參與者對治療有反應(yīng),，并且白血病干細(xì)胞的數(shù)量減少,，這些干細(xì)胞顯示出Akt激活的β-連環(huán)蛋白生物標(biāo)志物。
除了這些令人鼓舞的結(jié)果,，這項全面的研究還揭示了關(guān)于免疫逃逸的驚人見解--這是癌癥發(fā)展的一個標(biāo)志,，癌細(xì)胞在此過程中逃避免疫系統(tǒng)并增殖。他們發(fā)現(xiàn)白血病干細(xì)胞表達(dá)多種被稱為免疫檢查點的蛋白質(zhì),，這些蛋白質(zhì)關(guān)閉了免疫反應(yīng),，否則可能識別和消除白血病干細(xì)胞。另一個團(tuán)隊成員Fang Tao博士發(fā)現(xiàn)β-連環(huán)蛋白與多個免疫檢查點基因位點結(jié)合,。低劑量阿霉素治療降低了這些免疫檢查點的表達(dá),，包括PD-L1、TIM3和CD24,，這使具有耐藥性的白血病干細(xì)胞被免疫介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷,。
今后，Perry正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究,，以了解如何篩選其他藥物,，協(xié)同低劑量阿霉素殺死耐藥細(xì)胞，同時重新激活兒童患者的抗癌免疫,。他的團(tuán)隊最近在兒科患者中開展了一項低劑量阿霉素的臨床試驗,。Li實驗室正在研究類似的策略，以克服包括乳腺癌,、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和結(jié)腸癌在內(nèi)的實體腫瘤的耐藥性,。
Li說："這項研究有望成為一種克服癌癥治療的耐藥性和免疫逃逸更有效的策略，它可以與其他癌癥治療結(jié)合使用,，包括化療,、放療、白血病和其他類型癌癥患者的免疫治療,。"
低劑量阿霉素也避免了高劑量阿霉素的嚴(yán)重副作用,，可能為患者提供更好的生活質(zhì)量。高劑量的阿霉素會損害心肌,。即使患者能長期存活,，高毒性抗癌治療也常常會導(dǎo)致長期的健康問題，縮短預(yù)期壽命,。
Perry說："兒科病人應(yīng)該再活半個世紀(jì)或更長時間,，因此我們需要更好地工作，不僅確保長期生存,，而且確保健康和富有成效的生活,。"（生物谷Bioon.com）
參考資料：
What's old is new again： Researchers repurpose classic chemotherapy drug to overcome cancer therapy resistance
John M. Perry et al， Overcoming Wnt-β-catenin dependent anticancer therapy resistance in leukaemia stem cells,， Nature Cell Biology (2020). DOI： 10.1038/s41556-020-0507-y（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
研究人員發(fā)現(xiàn),，低劑量的蒽環(huán)類抗生素阿霉素抑制了兩種分子途徑之間的相互作用，這兩種分子途徑緊密合作,，促進(jìn)了腫瘤的生長和對治療的耐藥性,。這項研究的作者說，這種靶向方法還為癌癥靶向免疫細(xì)胞發(fā)揮作用掃清了道路,，這是一項出人意料的新發(fā)現(xiàn),。
圖片來源：Mark Miller, Stowers Institute
堪薩斯城兒童慈善醫(yī)院研究員John M. Perry博士說："低劑量的阿霉素實際上刺激了免疫系統(tǒng)，而典型的臨床劑量是免疫抑制,，不加選擇地殺死健康的免疫細(xì)胞,。"他在斯托爾斯完成了博士后工作，是該報告的第一作者,。
這些發(fā)現(xiàn)是斯托爾斯研究所,、兒童慈善醫(yī)院、堪薩斯大學(xué)癌癥中心和其他機構(gòu)的研究人員進(jìn)行了長達(dá)10年的合作努力的結(jié)果,，他們的研究是從正常,、健康的干細(xì)胞如何自我更新演變而來的。
在他們的早期研究中,，斯托爾斯研究所的研究員Linheng Li博士和研究專家Xi He博士表明,，蛋白激酶Akt可以通過磷酸化β-連環(huán)蛋白來增強Wnt信號，從而促進(jìn)腸道內(nèi)的腫瘤發(fā)生,。Perry進(jìn)一步研究了造血系統(tǒng)中Wnt/β-連環(huán)蛋白和PI3K/Akt通路,。Perry通過對Wnt/β-連環(huán)蛋白和PI3K/Akt通路進(jìn)行基因修飾的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，這兩種通路協(xié)同驅(qū)動干細(xì)胞更新,，從而導(dǎo)致過度的造血干細(xì)胞生成,。但是，不僅僅是干細(xì)胞的擴張,，這些通路的永久激活也導(dǎo)致了小鼠白血病的發(fā)生,。出于好奇，研究人員將他們的重點轉(zhuǎn)移到抑制這些途徑之間的相互作用,，并以白血病干細(xì)胞為目標(biāo),。
許多直接針對Wnt/β-連環(huán)蛋白或PI3K/Akt通路的藥物最終都會失敗，因為癌細(xì)胞對它們產(chǎn)生了耐藥性,，而廣泛作用的化療藥物可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用和全身毒性,。研究人員與美國堪薩斯大學(xué)(KU)癌癥中心的Scott Weir博士和Anuradha Roy博士合作，在該中心的小分子數(shù)據(jù)庫中尋找不同的化合物,。
"我們的想法是找到一種藥物,，其目標(biāo)是阻斷Wnt/β-連環(huán)蛋白和PI3K/Akt之間的相互作用，降低毒性,，"Li說,，她是斯托爾斯和KU癌癥中心之間的聯(lián)絡(luò)人,，也是該中心癌癥生物學(xué)研究項目的聯(lián)合負(fù)責(zé)人。
該團(tuán)隊進(jìn)行了高通量藥物篩選,，結(jié)果顯示阿霉素在抑制這兩種途徑的相互作用方面效果最好,。他們發(fā)現(xiàn)，這種藥物在低劑量的情況下也能發(fā)揮作用,，這比使用高劑量的化療藥物更有優(yōu)勢,，因為高劑量的化療藥物會對一些患者造成持久的心臟損傷。
來自兒童白血病患者的樣本也是這項研究的重心,。在化療前后收集每個患者的診斷樣本,，以比較治療耐藥性白血病干細(xì)胞和治療敏感性白血病干細(xì)胞的效果。然后,，這些樣本被移植到小鼠體內(nèi),，以檢測它們是否患上白血病，以及低劑量阿霉素治療是否提高了它們的存活率,，并降低了白血病的發(fā)展,。
Perry說："我們發(fā)現(xiàn)，接受帶有耐藥性白血病干細(xì)胞的患者樣本移植的小鼠迅速發(fā)展為白血病,，但低劑量阿霉素治療通過減少白血病干細(xì)胞提高了存活率,。然而，接受沒有耐藥性白血病干細(xì)胞的病人樣本移植的小鼠對低劑量阿霉素治療沒有反應(yīng),。這些結(jié)果表明,，通過低劑量阿霉素治療，至少在體內(nèi)動物模型試驗中,，可以降低來自患者的化療耐藥白血病干細(xì)胞的功能,。"
在小鼠模型試驗成功后，研究人員與東北大學(xué)癌癥中心的Tara Lin博士合作進(jìn)行了一項小規(guī)模臨床試驗,，以測試低劑量蒽環(huán)類藥物對患有治療性急性髓系白血病(AML)的成年人的治療效果,。該試驗使用了柔紅霉素，一種與阿霉素同屬一類的化療藥物,，廣泛用于AML的治療,。在治療前和治療后立即收集骨髓樣品。一半的研究參與者對治療有反應(yīng),，并且白血病干細(xì)胞的數(shù)量減少,，這些干細(xì)胞顯示出Akt激活的β-連環(huán)蛋白生物標(biāo)志物。
除了這些令人鼓舞的結(jié)果,，這項全面的研究還揭示了關(guān)于免疫逃逸的驚人見解--這是癌癥發(fā)展的一個標(biāo)志,，癌細(xì)胞在此過程中逃避免疫系統(tǒng)并增殖。他們發(fā)現(xiàn)白血病干細(xì)胞表達(dá)多種被稱為免疫檢查點的蛋白質(zhì),，這些蛋白質(zhì)關(guān)閉了免疫反應(yīng),，否則可能識別和消除白血病干細(xì)胞。另一個團(tuán)隊成員Fang Tao博士發(fā)現(xiàn)β-連環(huán)蛋白與多個免疫檢查點基因位點結(jié)合,。低劑量阿霉素治療降低了這些免疫檢查點的表達(dá),，包括PD-L1、TIM3和CD24,，這使具有耐藥性的白血病干細(xì)胞被免疫介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷,。
今后，Perry正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究,，以了解如何篩選其他藥物,，協(xié)同低劑量阿霉素殺死耐藥細(xì)胞，同時重新激活兒童患者的抗癌免疫,。他的團(tuán)隊最近在兒科患者中開展了一項低劑量阿霉素的臨床試驗,。Li實驗室正在研究類似的策略，以克服包括乳腺癌,、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和結(jié)腸癌在內(nèi)的實體腫瘤的耐藥性,。
Li說："這項研究有望成為一種克服癌癥治療的耐藥性和免疫逃逸更有效的策略，它可以與其他癌癥治療結(jié)合使用,，包括化療,、放療、白血病和其他類型癌癥患者的免疫治療,。"
低劑量阿霉素也避免了高劑量阿霉素的嚴(yán)重副作用,，可能為患者提供更好的生活質(zhì)量。高劑量的阿霉素會損害心肌,。即使患者能長期存活,，高毒性抗癌治療也常常會導(dǎo)致長期的健康問題，縮短預(yù)期壽命,。
Perry說："兒科病人應(yīng)該再活半個世紀(jì)或更長時間,，因此我們需要更好地工作，不僅確保長期生存,，而且確保健康和富有成效的生活,。"（生物谷Bioon.com）
參考資料：
What's old is new again： Researchers repurpose classic chemotherapy drug to overcome cancer therapy resistance
John M. Perry et al， Overcoming Wnt-β-catenin dependent anticancer therapy resistance in leukaemia stem cells,， Nature Cell Biology (2020). DOI： 10.1038/s41556-020-0507-y（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
