2020年5月3日訊 /生物谷BIOON /——阿爾茲海默病最著名的特點(diǎn)是叢生的錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白,，它們總是出現(xiàn)在大腦中,。然而有越來越多的研究意識到到Aβ和Tau可能不是全部--血腦屏障(BBB)的改變也成為早期神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)記。腦血腦屏障的破壞程度與一個人所經(jīng)歷的認(rèn)知功能障礙的程度有關(guān),，但究竟是什么原因?qū)е履X血腦屏障的破壞還不得而知,。4月29日，Montagne等人在Nature雜志上撰文指出,，阿爾茲海默病的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素--載脂蛋白E4與血腦屏障的破壞有關(guān),。
載脂蛋白E (APOE)基因在大腦中編碼一種主要的載脂蛋白APOE。APOE主要有三種變體：APOE2,、APOE3和APOE4,。與幾乎所有的基因一樣，人們攜帶兩種APOE拷貝,，它們可能是相同的變體,，也可能是不同的變體。與更常見的APOE3變體相比,，APOE4可顯著增加患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)--攜帶一種APOE4變體的人患病風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)4倍,，攜帶兩種APOE4變體的人患病風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)15倍。攜帶APOE4的阿爾茲海默病患者比那些不攜帶攜帶APOE4突變基因的阿爾茲海默病患者出現(xiàn)癥狀的時間更早,。
APEO突變體與阿爾茲海默癥,，圖片來源：Nature
在認(rèn)知健康的攜帶APOE4的人的腦脊液(圍繞大腦和脊髓的液體)中發(fā)現(xiàn)了血漿中的蛋白質(zhì)，這些人隨后患上了阿爾茲海默病,。這些蛋白質(zhì)可能是通過血腦屏障泄露出來的,，這表明在認(rèn)知能力下降之前，血腦屏障的完整性就喪失了,。從小鼠模型和死于阿爾茲海默病的人的大腦中獲得的證據(jù)表明,，血腦屏障的破壞是由位于大腦毛細(xì)血管壁上的周細(xì)胞的退化引起的。這些細(xì)胞通常通過阻止構(gòu)成毛細(xì)血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞間連接的破壞來保護(hù)BBB,。
然而研究人員到現(xiàn)在還不清楚ApoE4是否在阿爾茲海默癥患者中導(dǎo)致了早期的BBB功能失調(diào),，以及是否自己完成或者與Aβ和Tau一起完成,？Montagne和他的同事著手解決這一知識鴻溝。作者使用了一種稱為動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像的技術(shù)來調(diào)查那些有健康認(rèn)知或輕度認(rèn)知障礙(阿爾茲海默病的前奏)的人的血腦屏障的通透性,，并根據(jù)他們的APOE狀態(tài)進(jìn)行分組,。他們發(fā)現(xiàn)，那些認(rèn)知健康,、攜帶一份或兩份APOE4拷貝的人,，在對記憶和認(rèn)知很重要的兩個大腦區(qū)域--海馬體和海馬旁回--的BBB出現(xiàn)泄漏。在表現(xiàn)出輕度認(rèn)知能力下降的APOE4攜帶者中,，這種情況更為嚴(yán)重,。
值得注意的是，這些影響早于海馬和海馬旁回的任何組織丟失的跡象,，證明了BBB的破壞是神經(jīng)退化開始的一個早期事件,。作者通過腦脊液分析和正電子發(fā)射斷層掃描成像發(fā)現(xiàn)BBB泄漏獨(dú)立于Aβ和Tau積累。Montagne和他的同事發(fā)現(xiàn),，與APOE4攜帶者不同的是,，認(rèn)知健康的APOE3攜帶者的血腦屏障是完整的。然而,，表現(xiàn)出認(rèn)知障礙情況的APOE3攜帶者的BBB也出現(xiàn)有漏洞--盡管與同等階段的APOE4攜帶者相比要少一些,。
接下來，Montagne等人研究了APOE4攜帶者中BBB的分解是否與周細(xì)胞變性有關(guān),。他們發(fā)現(xiàn)與APOE3攜帶者相比,，APOE4攜帶者的腦脊液中周皮細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物--一種可溶性的蛋白質(zhì)稱為血小板源生長因子受體-β(sPDGFRβ)--升高了。攜帶APOE4的人體內(nèi)的高蛋白水平與血腦屏障滲漏和認(rèn)知障礙有關(guān),。同時,，sPDGFRβ升高是獨(dú)立于Aβ和τ。
然后作者們尋找了周細(xì)胞受傷的機(jī)制,。他們重點(diǎn)研究了嗜環(huán)蛋白A (CypA)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP9),，這兩種蛋白是APOE 4驅(qū)動的周細(xì)胞損傷和BBB分解的炎癥通路的一部分。輕度認(rèn)知障礙的APOE4攜帶者的腦脊液中CypA和MMP9的水平高于認(rèn)知功能正常的APOE4攜帶者和認(rèn)知功能異常的APOE3攜帶者,。同樣,，這種變化與增加的Aβ或Tau無關(guān)。
最后,，研究人員在體外從表達(dá)APOE3或APOE4的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中產(chǎn)生周細(xì)胞,。他們發(fā)現(xiàn)表達(dá)APOE4的周細(xì)胞比表達(dá)APOE3的周細(xì)胞分泌更多的CypA和MMP9。周細(xì)胞分泌的ApoE4(而不是ApoE3)激活附近周細(xì)胞的CypA-MMP9通路,，因此這些細(xì)胞會導(dǎo)致自身的死亡。ApoE4還可以激活內(nèi)皮細(xì)胞中的CypA-MMP9通路,，而這一通路易受APOE4的有害影響,。因此,，對周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷都可能導(dǎo)致BBB滲漏。
圖片來源：Nature
這些關(guān)于APOE4的新觀點(diǎn)有違人們普遍認(rèn)為這種基因變異導(dǎo)致阿爾茲海默病僅僅通過促進(jìn)Aβ和Tau,。相反,，BBB功能障礙似乎可以解釋為什么APOE4攜帶者易患阿爾茲海默病。作者的發(fā)現(xiàn)也可以解釋為什么APOE4攜帶者在中風(fēng)或腦外傷后的預(yù)后比攜帶其他APOE變體的人更差,。然而,，隨著阿爾茲海默病的發(fā)展，APOE4也可以減緩Aβ和Tau的清除,，加劇了認(rèn)知的下降,。
更驚人的發(fā)現(xiàn)是，APOE4和APOE3攜帶者在認(rèn)知障礙的早期驅(qū)動因素上存在差異,。Montagne和他的同事的發(fā)現(xiàn)表明,，在攜帶最常見APOE變體APOE3的人群中，CypA通路的激活和周細(xì)胞損傷可能與認(rèn)知障礙無關(guān),。但仍不清楚造成滲漏BBB的獨(dú)立于周細(xì)胞(例如,，Aβ引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷)因的素是否會導(dǎo)致APOE3攜帶者的認(rèn)知障礙。在APOE2攜帶者中血腦屏障的作用,，在目前的研究中還沒有被評估,，也仍然是未知的。雖然與其他APOE變體相比,，APOE2與降低阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),，但這不太可能是由于更有彈性的血腦屏障，因?yàn)锳POE2攜帶者有更高的微出血風(fēng)險(xiǎn),，這表明血管脆弱,。
BBB的分解是否會導(dǎo)致認(rèn)知障礙，以及如何導(dǎo)致認(rèn)知障礙還有待確定,。它是疾病過程的原因還是結(jié)果,？來自小鼠的證據(jù)表明，血液中的某些蛋白質(zhì),，如纖維蛋白原,，會破壞神經(jīng)元之間的突觸連接。但是這些蛋白質(zhì)在人腦中的致病作用還沒有被證實(shí),。
撇開這些問題不談,，Montagne等人拓展了我們對APOE4如何促進(jìn)認(rèn)知障礙的理解。他們還證明了不同的APOE狀態(tài)可以通過不同的機(jī)制促進(jìn)疾病,。深入了解基因變異是如何影響阿爾茲海默病的,，可能會被證明是治療這種普遍的不治之癥的更加個性化的方法的關(guān)鍵所在。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
【1】Risk factor for Alzheimer's disease breaks the blood-brain barrier
【2】Montagne， A.,， Nation,， D.A.， Sagare,， A.P. et al. APOE4 leads to blood-brain barrier dysfunction predicting cognitive decline. Nature (2020). https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2247-3
【3】APOE4 triggers early breakdowns in the blood-brain barrier
【4】A lymphatic waste-disposal system implicated in Alzheimer's disease
【5】Yamazaki,， Y.， Zhao,， N.,， Caulfield， T.R. et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease： pathobiology and targeting strategies. Nat Rev Neurol 15,， 501-518 (2019). https：//doi.org/10.1038/s41582-019-0228-7（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
載脂蛋白E (APOE)基因在大腦中編碼一種主要的載脂蛋白APOE。APOE主要有三種變體：APOE2,、APOE3和APOE4,。與幾乎所有的基因一樣，人們攜帶兩種APOE拷貝,，它們可能是相同的變體,，也可能是不同的變體。與更常見的APOE3變體相比,，APOE4可顯著增加患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)--攜帶一種APOE4變體的人患病風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)4倍,，攜帶兩種APOE4變體的人患病風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)15倍。攜帶APOE4的阿爾茲海默病患者比那些不攜帶攜帶APOE4突變基因的阿爾茲海默病患者出現(xiàn)癥狀的時間更早,。
APEO突變體與阿爾茲海默癥,，圖片來源：Nature
在認(rèn)知健康的攜帶APOE4的人的腦脊液(圍繞大腦和脊髓的液體)中發(fā)現(xiàn)了血漿中的蛋白質(zhì)，這些人隨后患上了阿爾茲海默病,。這些蛋白質(zhì)可能是通過血腦屏障泄露出來的,，這表明在認(rèn)知能力下降之前，血腦屏障的完整性就喪失了,。從小鼠模型和死于阿爾茲海默病的人的大腦中獲得的證據(jù)表明,，血腦屏障的破壞是由位于大腦毛細(xì)血管壁上的周細(xì)胞的退化引起的。這些細(xì)胞通常通過阻止構(gòu)成毛細(xì)血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞間連接的破壞來保護(hù)BBB,。
然而研究人員到現(xiàn)在還不清楚ApoE4是否在阿爾茲海默癥患者中導(dǎo)致了早期的BBB功能失調(diào),，以及是否自己完成或者與Aβ和Tau一起完成,？Montagne和他的同事著手解決這一知識鴻溝。作者使用了一種稱為動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像的技術(shù)來調(diào)查那些有健康認(rèn)知或輕度認(rèn)知障礙(阿爾茲海默病的前奏)的人的血腦屏障的通透性,，并根據(jù)他們的APOE狀態(tài)進(jìn)行分組,。他們發(fā)現(xiàn)，那些認(rèn)知健康,、攜帶一份或兩份APOE4拷貝的人,，在對記憶和認(rèn)知很重要的兩個大腦區(qū)域--海馬體和海馬旁回--的BBB出現(xiàn)泄漏。在表現(xiàn)出輕度認(rèn)知能力下降的APOE4攜帶者中,，這種情況更為嚴(yán)重,。
值得注意的是，這些影響早于海馬和海馬旁回的任何組織丟失的跡象,，證明了BBB的破壞是神經(jīng)退化開始的一個早期事件,。作者通過腦脊液分析和正電子發(fā)射斷層掃描成像發(fā)現(xiàn)BBB泄漏獨(dú)立于Aβ和Tau積累。Montagne和他的同事發(fā)現(xiàn),，與APOE4攜帶者不同的是,，認(rèn)知健康的APOE3攜帶者的血腦屏障是完整的。然而,，表現(xiàn)出認(rèn)知障礙情況的APOE3攜帶者的BBB也出現(xiàn)有漏洞--盡管與同等階段的APOE4攜帶者相比要少一些,。
接下來，Montagne等人研究了APOE4攜帶者中BBB的分解是否與周細(xì)胞變性有關(guān),。他們發(fā)現(xiàn)與APOE3攜帶者相比,，APOE4攜帶者的腦脊液中周皮細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物--一種可溶性的蛋白質(zhì)稱為血小板源生長因子受體-β(sPDGFRβ)--升高了。攜帶APOE4的人體內(nèi)的高蛋白水平與血腦屏障滲漏和認(rèn)知障礙有關(guān),。同時,，sPDGFRβ升高是獨(dú)立于Aβ和τ。
然后作者們尋找了周細(xì)胞受傷的機(jī)制,。他們重點(diǎn)研究了嗜環(huán)蛋白A (CypA)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP9),，這兩種蛋白是APOE 4驅(qū)動的周細(xì)胞損傷和BBB分解的炎癥通路的一部分。輕度認(rèn)知障礙的APOE4攜帶者的腦脊液中CypA和MMP9的水平高于認(rèn)知功能正常的APOE4攜帶者和認(rèn)知功能異常的APOE3攜帶者,。同樣,，這種變化與增加的Aβ或Tau無關(guān)。
最后,，研究人員在體外從表達(dá)APOE3或APOE4的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中產(chǎn)生周細(xì)胞,。他們發(fā)現(xiàn)表達(dá)APOE4的周細(xì)胞比表達(dá)APOE3的周細(xì)胞分泌更多的CypA和MMP9。周細(xì)胞分泌的ApoE4(而不是ApoE3)激活附近周細(xì)胞的CypA-MMP9通路,，因此這些細(xì)胞會導(dǎo)致自身的死亡。ApoE4還可以激活內(nèi)皮細(xì)胞中的CypA-MMP9通路,，而這一通路易受APOE4的有害影響,。因此,，對周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷都可能導(dǎo)致BBB滲漏。
圖片來源：Nature
這些關(guān)于APOE4的新觀點(diǎn)有違人們普遍認(rèn)為這種基因變異導(dǎo)致阿爾茲海默病僅僅通過促進(jìn)Aβ和Tau,。相反,，BBB功能障礙似乎可以解釋為什么APOE4攜帶者易患阿爾茲海默病。作者的發(fā)現(xiàn)也可以解釋為什么APOE4攜帶者在中風(fēng)或腦外傷后的預(yù)后比攜帶其他APOE變體的人更差,。然而,，隨著阿爾茲海默病的發(fā)展，APOE4也可以減緩Aβ和Tau的清除,，加劇了認(rèn)知的下降,。
更驚人的發(fā)現(xiàn)是，APOE4和APOE3攜帶者在認(rèn)知障礙的早期驅(qū)動因素上存在差異,。Montagne和他的同事的發(fā)現(xiàn)表明,，在攜帶最常見APOE變體APOE3的人群中，CypA通路的激活和周細(xì)胞損傷可能與認(rèn)知障礙無關(guān),。但仍不清楚造成滲漏BBB的獨(dú)立于周細(xì)胞(例如,，Aβ引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷)因的素是否會導(dǎo)致APOE3攜帶者的認(rèn)知障礙。在APOE2攜帶者中血腦屏障的作用,，在目前的研究中還沒有被評估,，也仍然是未知的。雖然與其他APOE變體相比,，APOE2與降低阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),，但這不太可能是由于更有彈性的血腦屏障，因?yàn)锳POE2攜帶者有更高的微出血風(fēng)險(xiǎn),，這表明血管脆弱,。
BBB的分解是否會導(dǎo)致認(rèn)知障礙，以及如何導(dǎo)致認(rèn)知障礙還有待確定,。它是疾病過程的原因還是結(jié)果,？來自小鼠的證據(jù)表明，血液中的某些蛋白質(zhì),，如纖維蛋白原,，會破壞神經(jīng)元之間的突觸連接。但是這些蛋白質(zhì)在人腦中的致病作用還沒有被證實(shí),。
撇開這些問題不談,，Montagne等人拓展了我們對APOE4如何促進(jìn)認(rèn)知障礙的理解。他們還證明了不同的APOE狀態(tài)可以通過不同的機(jī)制促進(jìn)疾病,。深入了解基因變異是如何影響阿爾茲海默病的,，可能會被證明是治療這種普遍的不治之癥的更加個性化的方法的關(guān)鍵所在。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
【1】Risk factor for Alzheimer's disease breaks the blood-brain barrier
【2】Montagne， A.,， Nation,， D.A.， Sagare,， A.P. et al. APOE4 leads to blood-brain barrier dysfunction predicting cognitive decline. Nature (2020). https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2247-3
【3】APOE4 triggers early breakdowns in the blood-brain barrier
【4】A lymphatic waste-disposal system implicated in Alzheimer's disease
【5】Yamazaki,， Y.， Zhao,， N.,， Caulfield， T.R. et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease： pathobiology and targeting strategies. Nat Rev Neurol 15,， 501-518 (2019). https：//doi.org/10.1038/s41582-019-0228-7（潤寶醫(yī)療網(wǎng)）
