生活中，人們常會(huì)發(fā)現(xiàn),，有的人“煙齡”不長(zhǎng),、吸煙不多卻早早患了肺癌，但也有很多吸煙數(shù)十年的“老煙槍”沒(méi)得肺癌,。在臨床治療中,，醫(yī)生也常會(huì)遇到類(lèi)似情況：同樣的腫瘤，相同病程階段,，采用相同藥物治療，有的病人能夠康復(fù)痊愈,，有的病人卻效果不佳,。
腫瘤為何在發(fā)病和治療效果上存在如此顯著的個(gè)體差異？近年來(lái),，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí),，遺傳因素是導(dǎo)致這種差異發(fā)生的重要原因?！懊暹z傳基礎(chǔ)信息是實(shí)現(xiàn)腫瘤個(gè)體化預(yù)防和治療的重要依據(jù),，這也是當(dāng)前和未來(lái)腫瘤防治的重點(diǎn)研究領(lǐng)域?！敝袊?guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任徐兵河教授說(shuō),。
為提前干預(yù)提供依據(jù)
“癌變形成與發(fā)展有著極其復(fù)雜的機(jī)制，其中，DNA損傷后的修復(fù)與細(xì)胞癌變有著密切關(guān)聯(lián),?！毙毂诱f(shuō)，有毒物質(zhì),、化學(xué)因素,、紫外線等很多外界因素都可能造成DNA損傷，而富含遺傳信息的DNA在修復(fù)過(guò)程中,，有時(shí)會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤,，從而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。如果能夠摸清其遺傳變異機(jī)制,，找出影響DNA損傷修復(fù)的基因,，將為健康人群預(yù)測(cè)患癌風(fēng)險(xiǎn)提供參考指標(biāo)。
在腫瘤預(yù)防領(lǐng)域,，徐兵河科研團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展針對(duì)中國(guó)人群腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳標(biāo)記物研究,，發(fā)掘出一批與中國(guó)人肺癌或乳腺癌發(fā)病相關(guān)的遺傳標(biāo)記物：遺傳標(biāo)記物CTLA-449G/A通過(guò)影響T淋巴細(xì)胞的增殖與活性，改變肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn),；遺傳標(biāo)記物FAS-1377A/G和FASL-844T/C可通過(guò)改變腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的凋亡,，進(jìn)而影響乳腺癌的發(fā)生。這些結(jié)果對(duì)認(rèn)識(shí)肺癌和乳腺癌的發(fā)生發(fā)展,，以及為實(shí)現(xiàn)其預(yù)防和篩查提供了科學(xué)依據(jù),。
“運(yùn)用這些遺傳標(biāo)記物，有望在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)腫瘤的高危人群,，以便及時(shí)采取改變生活方式等預(yù)防舉措,，從而降低腫瘤發(fā)生率、提高早期診斷率,?！眳⑴c該項(xiàng)研究的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科馬飛副教授說(shuō)，比如檢測(cè)發(fā)現(xiàn)帶有肺癌易感基因的煙民,，就要盡快戒煙,；檢測(cè)發(fā)現(xiàn)帶有乳腺癌易感基因的女性，應(yīng)盡早懷孕生育,，避免長(zhǎng)期補(bǔ)充雌激素,。
“腫瘤的發(fā)生受遺傳基因和外界環(huán)境兩方面因素影響。遺傳因素是不可更改的,，但高危人群可以通過(guò)改變生活方式,、生活環(huán)境等可變因素，降低患癌風(fēng)險(xiǎn),?！瘪R飛說(shuō),。
可用來(lái)預(yù)測(cè)藥物療效
一位患有乳腺癌的中年女性，在采用兩種化療方案都無(wú)效的情況下,，通常采用第3種方案的有效性低于10%,。但利用血清基因型檢測(cè)后，醫(yī)生發(fā)現(xiàn),，鉑類(lèi)藥物可能對(duì)該患者有效,。利用鉑類(lèi)藥物與其他降低毒性的藥物聯(lián)合用藥后，患者病情明顯好轉(zhuǎn),。
“鉑類(lèi)藥物臨床應(yīng)用廣泛,，但也有嘔吐、腎損傷等較嚴(yán)重的副作用,，針對(duì)癌癥患者,，利用對(duì)遺傳標(biāo)記物的檢測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)藥物療效，可幫助醫(yī)生為不同病人選擇最有效和最低毒的化療方案,?！痹隈R飛看來(lái)，這也是遺傳標(biāo)記物目前大有作為的舞臺(tái),。
除了用于治療乳腺癌,，鉑類(lèi)藥物還是治療肺癌的一線用藥，但有效率僅為20%,?！笆苓z傳變異影響，不同患者對(duì)同一藥物的敏感性,、耐藥性差異是先天存在的,。過(guò)去醫(yī)生選擇化療方案，都是憑經(jīng)驗(yàn),?！毙毂咏榻B，通過(guò)對(duì)千余位腫瘤病人的化療研究,，他們發(fā)現(xiàn)了一批可以預(yù)測(cè)鉑類(lèi)化療藥物療效和毒性的遺傳標(biāo)記物,。
“通過(guò)對(duì)這些遺傳標(biāo)記物檢測(cè)，進(jìn)而采取更有針對(duì)性的治療,，現(xiàn)在，我們利用鉑類(lèi)藥物治療的有效性已經(jīng)提高了1倍,，患者生存期有顯著提升,。”徐兵河說(shuō),，這對(duì)于提高鉑類(lèi)藥物在肺癌,、乳腺癌,、胃癌、食管癌等疾病治療中的療效具有重要價(jià)值,。
在靶向治療這一最新腫瘤治療策略的應(yīng)用中,，遺傳標(biāo)記物同樣可以大顯身手。
EGFR（人表皮生長(zhǎng)因子受體）抑制劑吉非替尼是目前治療晚期肺癌的“明星級(jí)”靶向藥物,，主要針對(duì)存在EGFR基因突變的患者,，其治療費(fèi)用每月高達(dá)數(shù)萬(wàn)元?；颊呤欠襁m合使用該藥物,，需要事先提取肺部組織標(biāo)本進(jìn)行基因突變檢測(cè)。但晚期肺癌患者大多只能通過(guò)支氣管鏡的方式進(jìn)行活檢,，由于操作方式涉及范圍有限,，只有約1/5的患者能夠取得合適標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，醫(yī)生多數(shù)時(shí)候是憑經(jīng)驗(yàn)用藥,。
針對(duì)這一臨床挑戰(zhàn),，徐兵河科研團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先開(kāi)展腫瘤靶向治療的藥物遺傳學(xué)研究，在EGFR,、FAS,、FASL、CASP8等基因中發(fā)掘出一批可預(yù)測(cè)靶向治療藥物療效的遺傳標(biāo)記物,，并且把部分標(biāo)記物開(kāi)發(fā)成檢測(cè)試劑盒,，有望直接應(yīng)用于臨床。
“這可以協(xié)助醫(yī)生為腫瘤病人選擇最可能有效的靶向治療藥物,，達(dá)到既節(jié)約病人時(shí)間和金錢(qián),，又提高治療效果的作用?！瘪R飛說(shuō),，對(duì)這些遺傳標(biāo)記物的檢測(cè)，只需抽血即可,，與傳統(tǒng)方法相比,，更加方便、快捷,、經(jīng)濟(jì),，而且?guī)缀跛谢颊呔梢垣@得檢測(cè)標(biāo)本，為臨床用藥提供參考,。
廣泛運(yùn)用受技術(shù)與倫理困擾
以遺傳學(xué)研究為基礎(chǔ),，探尋腫瘤防治的個(gè)性化之路已經(jīng)顯示出巨大的發(fā)展前景，但要真正在臨床得到更為廣泛的應(yīng)用,，仍面臨諸多挑戰(zhàn),。
比如,，對(duì)于利用遺傳標(biāo)記物預(yù)測(cè)患癌風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性，業(yè)界尚存爭(zhēng)議,。對(duì)此,，徐兵河說(shuō)，這也需要未來(lái)能夠找出更具特異性的遺傳標(biāo)記物或標(biāo)記物組合,，從而提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性,。
“廣泛利用遺傳標(biāo)記物對(duì)患癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)還為時(shí)尚早?！瘪R飛強(qiáng)調(diào)說(shuō),，目前，利用遺傳標(biāo)記物預(yù)測(cè)患癌風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)仍處在研究階段,，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)主要還是利用數(shù)學(xué)模型對(duì)于人群整體狀況進(jìn)行推演,，要真正運(yùn)用到臨床進(jìn)行個(gè)體的患癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，還需要進(jìn)一步深入研究,，以驗(yàn)證其效果,。另外，個(gè)體患癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的廣泛應(yīng)用還面臨著倫理挑戰(zhàn),，比如患癌風(fēng)險(xiǎn)更高的人在未來(lái)的生活,、就業(yè)、婚姻等方面是否會(huì)因此受到歧視,，是否會(huì)增加其心理負(fù)擔(dān)等,。不論是技術(shù)還是倫理上的限制，都需要在未來(lái)的研究中尋找到突破口,。
“對(duì)于腫瘤治療而言,，個(gè)體化治療必須有據(jù)可依，遺傳基礎(chǔ)是其中最為關(guān)鍵的依據(jù),?！毙毂诱f(shuō)，不同人種的腫瘤遺傳易感性,、對(duì)藥物的治療反應(yīng)和毒性存在差異,，相同人種的不同個(gè)體、同一個(gè)體的不同病程階段對(duì)藥物的治療反應(yīng)也可能有所不同,，如何找到這些差異的根源,，從而進(jìn)行有效地個(gè)體化治療，這都是未來(lái)的重要研究方向,。
“困難在于不同藥物的作用機(jī)制千差萬(wàn)別,，除了DNA損傷修復(fù)外，細(xì)胞凋亡通路,、細(xì)胞周期調(diào)控通路等都可能會(huì)影響到藥物療效,。”徐兵河舉例說(shuō),，藥物進(jìn)入人體后,，首先要找到癌細(xì)胞并進(jìn)入其中，才能對(duì)其進(jìn)行“打擊”,，但有些腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上有一個(gè)“耐藥泵”,，直接將治療藥物“拒之門(mén)外”，根本不讓其有損壞腫瘤細(xì)胞DNA的機(jī)會(huì),?！澳壳埃覀冄芯克业降倪@些預(yù)測(cè)藥物療效的生命密碼,，僅僅還是滄海一粟,。”
腫瘤為何在發(fā)病和治療效果上存在如此顯著的個(gè)體差異？近年來(lái),，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí),，遺傳因素是導(dǎo)致這種差異發(fā)生的重要原因?！懊暹z傳基礎(chǔ)信息是實(shí)現(xiàn)腫瘤個(gè)體化預(yù)防和治療的重要依據(jù),，這也是當(dāng)前和未來(lái)腫瘤防治的重點(diǎn)研究領(lǐng)域?！敝袊?guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任徐兵河教授說(shuō),。
為提前干預(yù)提供依據(jù)
“癌變形成與發(fā)展有著極其復(fù)雜的機(jī)制，其中，DNA損傷后的修復(fù)與細(xì)胞癌變有著密切關(guān)聯(lián),?！毙毂诱f(shuō)，有毒物質(zhì),、化學(xué)因素,、紫外線等很多外界因素都可能造成DNA損傷，而富含遺傳信息的DNA在修復(fù)過(guò)程中,，有時(shí)會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤,，從而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。如果能夠摸清其遺傳變異機(jī)制,，找出影響DNA損傷修復(fù)的基因,，將為健康人群預(yù)測(cè)患癌風(fēng)險(xiǎn)提供參考指標(biāo)。
在腫瘤預(yù)防領(lǐng)域,，徐兵河科研團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展針對(duì)中國(guó)人群腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳標(biāo)記物研究,，發(fā)掘出一批與中國(guó)人肺癌或乳腺癌發(fā)病相關(guān)的遺傳標(biāo)記物：遺傳標(biāo)記物CTLA-449G/A通過(guò)影響T淋巴細(xì)胞的增殖與活性，改變肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn),；遺傳標(biāo)記物FAS-1377A/G和FASL-844T/C可通過(guò)改變腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的凋亡,，進(jìn)而影響乳腺癌的發(fā)生。這些結(jié)果對(duì)認(rèn)識(shí)肺癌和乳腺癌的發(fā)生發(fā)展,，以及為實(shí)現(xiàn)其預(yù)防和篩查提供了科學(xué)依據(jù),。
“運(yùn)用這些遺傳標(biāo)記物，有望在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)腫瘤的高危人群,，以便及時(shí)采取改變生活方式等預(yù)防舉措,，從而降低腫瘤發(fā)生率、提高早期診斷率,?！眳⑴c該項(xiàng)研究的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科馬飛副教授說(shuō)，比如檢測(cè)發(fā)現(xiàn)帶有肺癌易感基因的煙民,，就要盡快戒煙,；檢測(cè)發(fā)現(xiàn)帶有乳腺癌易感基因的女性，應(yīng)盡早懷孕生育,，避免長(zhǎng)期補(bǔ)充雌激素,。
“腫瘤的發(fā)生受遺傳基因和外界環(huán)境兩方面因素影響。遺傳因素是不可更改的,，但高危人群可以通過(guò)改變生活方式,、生活環(huán)境等可變因素，降低患癌風(fēng)險(xiǎn),?！瘪R飛說(shuō),。
可用來(lái)預(yù)測(cè)藥物療效
一位患有乳腺癌的中年女性，在采用兩種化療方案都無(wú)效的情況下,，通常采用第3種方案的有效性低于10%,。但利用血清基因型檢測(cè)后，醫(yī)生發(fā)現(xiàn),，鉑類(lèi)藥物可能對(duì)該患者有效,。利用鉑類(lèi)藥物與其他降低毒性的藥物聯(lián)合用藥后，患者病情明顯好轉(zhuǎn),。
“鉑類(lèi)藥物臨床應(yīng)用廣泛,，但也有嘔吐、腎損傷等較嚴(yán)重的副作用,，針對(duì)癌癥患者,，利用對(duì)遺傳標(biāo)記物的檢測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)藥物療效，可幫助醫(yī)生為不同病人選擇最有效和最低毒的化療方案,?！痹隈R飛看來(lái)，這也是遺傳標(biāo)記物目前大有作為的舞臺(tái),。
除了用于治療乳腺癌,，鉑類(lèi)藥物還是治療肺癌的一線用藥，但有效率僅為20%,?！笆苓z傳變異影響，不同患者對(duì)同一藥物的敏感性,、耐藥性差異是先天存在的,。過(guò)去醫(yī)生選擇化療方案，都是憑經(jīng)驗(yàn),?！毙毂咏榻B，通過(guò)對(duì)千余位腫瘤病人的化療研究,，他們發(fā)現(xiàn)了一批可以預(yù)測(cè)鉑類(lèi)化療藥物療效和毒性的遺傳標(biāo)記物,。
“通過(guò)對(duì)這些遺傳標(biāo)記物檢測(cè)，進(jìn)而采取更有針對(duì)性的治療,，現(xiàn)在，我們利用鉑類(lèi)藥物治療的有效性已經(jīng)提高了1倍,，患者生存期有顯著提升,。”徐兵河說(shuō),，這對(duì)于提高鉑類(lèi)藥物在肺癌,、乳腺癌,、胃癌、食管癌等疾病治療中的療效具有重要價(jià)值,。
在靶向治療這一最新腫瘤治療策略的應(yīng)用中,，遺傳標(biāo)記物同樣可以大顯身手。
EGFR（人表皮生長(zhǎng)因子受體）抑制劑吉非替尼是目前治療晚期肺癌的“明星級(jí)”靶向藥物,，主要針對(duì)存在EGFR基因突變的患者,，其治療費(fèi)用每月高達(dá)數(shù)萬(wàn)元?；颊呤欠襁m合使用該藥物,，需要事先提取肺部組織標(biāo)本進(jìn)行基因突變檢測(cè)。但晚期肺癌患者大多只能通過(guò)支氣管鏡的方式進(jìn)行活檢,，由于操作方式涉及范圍有限,，只有約1/5的患者能夠取得合適標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，醫(yī)生多數(shù)時(shí)候是憑經(jīng)驗(yàn)用藥,。
針對(duì)這一臨床挑戰(zhàn),，徐兵河科研團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先開(kāi)展腫瘤靶向治療的藥物遺傳學(xué)研究，在EGFR,、FAS,、FASL、CASP8等基因中發(fā)掘出一批可預(yù)測(cè)靶向治療藥物療效的遺傳標(biāo)記物,，并且把部分標(biāo)記物開(kāi)發(fā)成檢測(cè)試劑盒,，有望直接應(yīng)用于臨床。
“這可以協(xié)助醫(yī)生為腫瘤病人選擇最可能有效的靶向治療藥物,，達(dá)到既節(jié)約病人時(shí)間和金錢(qián),，又提高治療效果的作用?！瘪R飛說(shuō),，對(duì)這些遺傳標(biāo)記物的檢測(cè)，只需抽血即可,，與傳統(tǒng)方法相比,，更加方便、快捷,、經(jīng)濟(jì),，而且?guī)缀跛谢颊呔梢垣@得檢測(cè)標(biāo)本，為臨床用藥提供參考,。
廣泛運(yùn)用受技術(shù)與倫理困擾
以遺傳學(xué)研究為基礎(chǔ),，探尋腫瘤防治的個(gè)性化之路已經(jīng)顯示出巨大的發(fā)展前景，但要真正在臨床得到更為廣泛的應(yīng)用,，仍面臨諸多挑戰(zhàn),。
比如,，對(duì)于利用遺傳標(biāo)記物預(yù)測(cè)患癌風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性，業(yè)界尚存爭(zhēng)議,。對(duì)此,，徐兵河說(shuō)，這也需要未來(lái)能夠找出更具特異性的遺傳標(biāo)記物或標(biāo)記物組合,，從而提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性,。
“廣泛利用遺傳標(biāo)記物對(duì)患癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)還為時(shí)尚早?！瘪R飛強(qiáng)調(diào)說(shuō),，目前，利用遺傳標(biāo)記物預(yù)測(cè)患癌風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)仍處在研究階段,，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)主要還是利用數(shù)學(xué)模型對(duì)于人群整體狀況進(jìn)行推演,，要真正運(yùn)用到臨床進(jìn)行個(gè)體的患癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，還需要進(jìn)一步深入研究,，以驗(yàn)證其效果,。另外，個(gè)體患癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的廣泛應(yīng)用還面臨著倫理挑戰(zhàn),，比如患癌風(fēng)險(xiǎn)更高的人在未來(lái)的生活,、就業(yè)、婚姻等方面是否會(huì)因此受到歧視,，是否會(huì)增加其心理負(fù)擔(dān)等,。不論是技術(shù)還是倫理上的限制，都需要在未來(lái)的研究中尋找到突破口,。
“對(duì)于腫瘤治療而言,，個(gè)體化治療必須有據(jù)可依，遺傳基礎(chǔ)是其中最為關(guān)鍵的依據(jù),?！毙毂诱f(shuō)，不同人種的腫瘤遺傳易感性,、對(duì)藥物的治療反應(yīng)和毒性存在差異,，相同人種的不同個(gè)體、同一個(gè)體的不同病程階段對(duì)藥物的治療反應(yīng)也可能有所不同,，如何找到這些差異的根源,，從而進(jìn)行有效地個(gè)體化治療，這都是未來(lái)的重要研究方向,。
“困難在于不同藥物的作用機(jī)制千差萬(wàn)別,，除了DNA損傷修復(fù)外，細(xì)胞凋亡通路,、細(xì)胞周期調(diào)控通路等都可能會(huì)影響到藥物療效,。”徐兵河舉例說(shuō),，藥物進(jìn)入人體后,，首先要找到癌細(xì)胞并進(jìn)入其中，才能對(duì)其進(jìn)行“打擊”,，但有些腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上有一個(gè)“耐藥泵”,，直接將治療藥物“拒之門(mén)外”，根本不讓其有損壞腫瘤細(xì)胞DNA的機(jī)會(huì),?！澳壳埃覀冄芯克业降倪@些預(yù)測(cè)藥物療效的生命密碼,，僅僅還是滄海一粟,。”
