科學家們想要知道體細胞（非遺傳性）突變是否在衰老和大腦變性（brain degeneration）中發(fā)揮著作用,，但是直到最近還沒有好的技術(shù)來測試這種想法,。在一項新的研究中，來自美國波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的研究人員對單個神經(jīng)元進行全基因組測序,，發(fā)現(xiàn)隨著我們的年齡增加大腦中的突變逐漸積累的有力證據(jù),。他們也發(fā)現(xiàn)在患上遺傳性早老性疾病（導致早期大腦變性）的人中,，突變積累的速度更快,。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons”,。論文#$作者為Michael A,。 Lodato、Rachel E,。 Rodin,、Craig L。 Bohrson,、Michael E,。 Coulter、Alison R,。 Barton和Minseok Kwon,。
論文共同通信作者、波士頓兒童醫(yī)院遺傳學與基因組學系主任Christopher A,。 Walsh博士說,，“針對DNA突變是否能夠在神經(jīng)元（通常不會分裂）中積累，以及隨著我們變老，它們是否導致大腦經(jīng)歷的功能喪失,，這是一個存在已久的問題,。在此之前解答這個問題是不可能的，這是因為我們不能夠?qū)蝹€細胞的基因組進行測序,，而且積累的每個突變對每個細胞都是獨特的,。”
逐個地測試神經(jīng)元
這些研究人員對從美國國家衛(wèi)生研究院神經(jīng)生物庫（NIH NeuroBioBank）的尸檢樣本中獲得的162個神經(jīng)元的DNA進行了測試,。它們來自15名不同年齡（4個月大至82歲）的神經(jīng)系統(tǒng)正常的人，9名患有兩種加速衰老的早發(fā)性神經(jīng)退行性疾病---科凱恩綜合征（Cockayne syndrome）和著色性干皮癥（xeroderma pigmentosum）---之一的人,。
通過使用#!新的實驗技術(shù)和數(shù)據(jù)分析技術(shù),，這些研究人員能夠檢測每個神經(jīng)元遺傳密碼中的小到單個堿基的變化。每個細胞通過產(chǎn)生大量的DNA拷貝來擴增它的基因組,，隨后人們才能確定它的DNA序列,，而且必須分析大量的數(shù)據(jù)。
論文共同通信作者,、哈佛醫(yī)學院生物醫(yī)學信息學系研究員Peter J,。 Park博士說，“鑒于在單細胞實驗中出現(xiàn)很多實驗性假象,，一種能夠區(qū)分真實突變和實驗噪聲的新型計算方法對這個研究項目的成功至關(guān)重要,。”
這些接受測試的神經(jīng)元來自與年齡相關(guān)性認知衰退有關(guān)的兩個大腦區(qū)域：前額葉皮層（人類大腦中#!為高度發(fā)育的一部分）和海馬體齒狀回（阿爾茨海默病等年齡相關(guān)退行性疾病中的病灶位點）,。
在來自神經(jīng)系統(tǒng)正常的人的神經(jīng)元中,，這兩個大腦區(qū)域中的基因突變數(shù)量隨著年齡的增加而增加。不過,，在齒狀回中的突變以更高的速度進行積累,。這些研究人員認為這可能是因為這些神經(jīng)元具有分裂的能力，不同于前額葉皮層中不能分裂的神經(jīng)元,。
在來自科凱恩綜合征和著色性干皮癥患者的神經(jīng)元中,，前額葉皮層中的突變隨著時間的推移而增加---比正常速率高出兩倍以上。此外,，在來自無錫藥明康德NextCODE公司的合作者的幫助下,，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了這些神經(jīng)元以#!高的速度積累著#!多突變的基因組區(qū)域。
衰老的基因組
這些研究人員創(chuàng)造了術(shù)語genosenium---將基因組（genome）和衰老/老年（senescence/senility）的概念結(jié)合起來---來表達突變逐漸地不同避免地積累導致大腦衰老的想法,。
這些突變本身分為三類,。Lodato說，“我們能夠獲得我們發(fā)現(xiàn)的所有突變,，并利用數(shù)學技術(shù)將它們劃分為不同類型的DNA變化,。”
一類“時鐘般準確的”突變嚴格地與衰老相關(guān)，像時鐘發(fā)條那樣在這兩個大腦區(qū)域中積累著,，與疾病狀態(tài)無關(guān),。另一種突變類型與年齡無關(guān)，除了在齒狀回中,，分裂神經(jīng)元（dividing neuron）中的突變數(shù)量確實隨著時間的推移而增加,。
與癌癥相伴隨嗎？
第三種類型的突變與DNA氧化性損傷和DNA修復缺陷相關(guān),；它們隨著年齡的增加而增加,，而且在科凱恩綜合征和著色性干皮癥患者的神經(jīng)元中較高數(shù)量地存在著，但是在正常的神經(jīng)元中存在的數(shù)量要少得多,。
Walsh俏皮地說道,，“這個最后的發(fā)現(xiàn)讓我確信我需要更多的抗氧化劑?？傮w而言,，它提出一個問題：神經(jīng)退行性疾病是否像癌癥那樣，最終與DNA突變相關(guān)聯(lián),?！?/p>
這些研究人員如今將他們的目光轉(zhuǎn)向其他的神經(jīng)退行性疾病。Walsh說,，“我們使用的技術(shù)能夠應用于任何一種大腦退行性疾病,。”
