潤寶醫(yī)療網(wǎng)4月10日訊 01 肝癌分型及病因 肝癌按照腫瘤最早出現(xiàn)的部位,，可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌,。原發(fā)性肝癌（primary liver cancer）是從最早從肝組織開始并形成的癌癥,，繼發(fā)性肝癌（secondaryliver cancer）是從其他部位擴(kuò)散到肝部的癌癥，這兩種占比約為4：1,。按照病理類型,，原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型,，其中HCC約占原發(fā)性肝癌的90%,，因此現(xiàn)有肝癌療法、在研療法主要圍繞著肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)行,。 圖表1. 肝癌按發(fā)生部位,、病理分型
來源：公開數(shù)據(jù)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 中國肝癌的致病因素主要為乙肝病毒（HBV）感染,，其他原因包括丙肝病毒（HCV）感染,、真菌黃曲霉感染、肝臟代謝疾病,、自身免疫性肝炎等,，其中肝細(xì)胞癌（HCC）大多與乙肝病毒相關(guān)。發(fā)達(dá)國家慢性乙型肝炎發(fā)病率相對于中國極低,，美國的肝癌大多與丙肝病毒（HCV）,、酗酒引起的酒精性脂肪肝病（AFLD）及其進(jìn)展形成的酒精性脂肪肝炎（ASH）,、糖尿病,、肥胖、非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）及其進(jìn)展形成的非酒精性脂肪肝炎（NASH）相關(guān),。全球范圍內(nèi)，超過70%肝癌的發(fā)生和病毒感染相關(guān),。 圖表2. 肝癌的病變過程
來源：公開數(shù)據(jù),，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 02 流行病學(xué) 據(jù)文獻(xiàn)中的2018年全球及中國癌癥統(tǒng)計(jì)，結(jié)合國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的GLOBCAN 2018全球癌癥數(shù)據(jù)在線數(shù)據(jù)庫,，在2018年,，肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤（年齡標(biāo)化率為18.3人/10萬人）及第三位的腫瘤致死病因（年齡標(biāo)化率17.1人/10萬人）。肝癌在中國男性中發(fā)生率居第四位,，年齡標(biāo)化率27.6人/10萬人,，在男性中的致死率居第二位，年齡標(biāo)化率25.6人/10萬,，對于中國女性,，相關(guān)數(shù)據(jù)均不在前五位。肝癌在中國男性中的發(fā)病率,、死亡率數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于女性,，可能與飲酒習(xí)慣相關(guān)。中國是全球肝癌的集中高發(fā)區(qū),，原發(fā)性肝癌患病和死亡人數(shù)分別占全球的54.6%和53.9%,。 圖表3. 肝癌在中國（兩性、男性）的發(fā)病率,、死亡率
來源：Cancer Commun,，GLOBCAN 2018，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 目前中國約80%的肝細(xì)胞癌（HCC）人群是由乙肝攜帶者經(jīng)過較長期的過程,，逐漸進(jìn)入發(fā)病期,。隨著中國老齡化的進(jìn)展，肝癌發(fā)病率將會逐漸上升。從正常肝臟,，經(jīng)歷異常肝,、肝纖維化、肝硬化,，最終進(jìn)展為肝癌或肝功能衰竭（圖表2）,，是一個相對長期的過程，因此提早干預(yù),，如對嬰兒接種乙肝疫苗,，或在中間環(huán)節(jié)進(jìn)行積極治療，如針對NAFLD/NASH的新藥療法,、對乙肝/丙肝的抗病毒治療,，可以有效降低肝癌的發(fā)病率。 03 中國肝癌用藥基本情況 肝癌早期無癥狀或不明顯,，通常不會引起患者注意,，等到出現(xiàn)咳血、胸痛,、發(fā)熱等典型癥狀,，則已經(jīng)進(jìn)展到中、晚期,。目前確診的肝癌患者中只有約20%處于早期,，可通過手術(shù)獲得相對較好的治療效果，其他患者只能通過介入治療,、消融,、化療、靶向藥物,、免疫療法等控制疾病進(jìn)展,，盡量延長生存期。根據(jù)今年1月發(fā)表在CA Cancer J Clin期刊的《Cancer statistics,， 2020》（2020年癌癥統(tǒng)計(jì)）,，美國從2009～2015年，肝癌的5年生存率為18%,，在全部癌種中倒數(shù)第二,，僅高于“癌癥之王”胰腺癌的9%。 目前中國市場上的肝癌用藥主要可分為兩大類：化療藥和靶向藥,。靶向藥以細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中與癌癥相關(guān)的特異性分子為靶點(diǎn),，包括小分子靶向藥和單抗?；熕幫ㄟ^直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)來殺滅腫瘤細(xì)胞的化學(xué)制劑,，包括鉑類藥物,、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿霉素類,、喜樹堿類（羥基喜樹堿,、伊立替康）、吉西他濱,、三氧化二砷、紫杉醇等,。 圖表4. 在中國上市的肝癌藥物分類
來源：中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 現(xiàn)已上市的肝癌靶向藥物數(shù)量有限,，這是因?yàn)樾滤幯邪l(fā)困難，而此困境主要由三方面的因素導(dǎo)致,。首先,，不同于非小細(xì)胞肺癌有明確的驅(qū)動基因（如EGFR、KRAS,、ALK,、ROS1等），目前未發(fā)現(xiàn)明確的肝癌驅(qū)動基因,，具有明顯的異質(zhì)性,，除了c-Met（酪氨酸蛋白激酶Met或肝細(xì)胞生長因子受體HGFR）可能起到相對重要的作用。目前對肝癌有效的靶向藥物,，如索拉菲尼,、瑞戈非尼、侖伐替尼,，都為多靶點(diǎn)藥物,。其次，肝癌與感染密切相關(guān),，患者通常合并乙肝,、丙肝等肝病，對肝癌藥物的安全性提出了更高要求,。最后,，全球肝癌集中于中國，在新藥研發(fā)實(shí)力強(qiáng)大的發(fā)達(dá)國家則相對較少,，導(dǎo)致對肝癌藥物研發(fā)的熱情和投入相對有限,。 鑒于肝癌靶向藥物較少，化療藥憑借多樣化的聯(lián)合使用以及與肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）配合使用,，在肝癌治療中占據(jù)主導(dǎo)地位,。化療藥在臨床實(shí)踐中不斷發(fā)展,、完善使用方法,，如FOLFOX4方案（奧沙利鉑,、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶）是中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南推薦的一線化療方案,，吉西他濱和順鉑聯(lián)用是肝內(nèi)膽管癌（ICC）的一線化療方案,。 04 靶向藥物 一線治療：索拉非尼 索拉非尼（sorafenib， Nexavar）由拜耳（Bayer）研發(fā),，于2005年獲美國FDA批準(zhǔn)上市,，是全球首個獲批上市的口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑。該藥于2006年獲批進(jìn)入中國,，商品名多吉美,，用于一線治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。該藥通過抑制Raf/Mek/Erk信號通路,，直接抑制腫瘤生長,，還通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管的形成，間接抑制腫瘤生長,。索拉非尼全球銷售額于2015年達(dá)峰,，此后受競品沖擊持續(xù)下降，2018年全球銷售額7.12億歐元,，同比降低14.63%,。索拉非尼在進(jìn)入中國醫(yī)保前，約5萬/月的高昂藥費(fèi)限制了臨床使用,，2017年7月納入國家醫(yī)保目錄后費(fèi)用降至約1萬/月,，實(shí)現(xiàn)放量。2018年中國樣本醫(yī)院銷售額3.61億元,，同比增長85%,。 圖表5. 2013-2018年中國樣本醫(yī)院索拉非尼銷售額（億元）
來源：中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 根據(jù)在歐洲和美國進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Sharp,，用藥組患者OS（總生存期）中位值相對安慰劑組延長,，10.7個月 vs7.9個月，但ORR（客觀緩解率）較低,，僅2%,。根據(jù)在亞太地區(qū)進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Oriental，用藥組患者OS中位值相對安慰劑組延長,，6.5個月 vs 4.2個月,。索拉非尼會增加腹瀉、體重減輕,、手足皮膚反應(yīng)與低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn),。在索拉非尼之后出現(xiàn)的靶向藥物，如西妥昔單抗,、貝伐單抗,、拉帕替尼,、舒尼替尼、雷莫蘆單抗等,，在與索拉非尼的頭對頭試驗(yàn)中,，主要終點(diǎn)OS均未優(yōu)于索拉非尼，或因嚴(yán)重不良事件提前終止試驗(yàn),。雖然索拉非尼僅能延長3個月左右的中位總生存期,，且還有安全性問題，但仍然是近十年內(nèi)唯一用于晚期肝細(xì)胞癌全身治療的藥物,。索拉非尼的化合物專利已于2020年1月到期,，晶型專利將于2025年9月到期。 一線治療：侖伐替尼 侖伐替尼（lenvatinib,， Lenvima）,，曾譯為樂伐替尼,，是由日本衛(wèi)材（Eisai）開發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,，靶點(diǎn)包括VEGFR1～3、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR1～4）,、PDGFRα與RET,。該藥最早于2015年2月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌，于2016年5月獲批與依維莫司聯(lián)用治療晚期腎細(xì)胞癌,，于2018年8月被FDA批準(zhǔn)用于一線治療不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌（HCC）,。侖伐替尼成為索拉非尼之后的第二款HCC一線治療用藥。 侖伐替尼的獲批主要基于與索拉非尼對照的一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的III期全球臨床研究REFLECT,。侖伐替尼治療組和索拉非尼治療組的主要終點(diǎn)OS比較接近,，分別為13.6個月和12.3個月，但是次要終點(diǎn)差距較大,，中位PFS（無進(jìn)展生存期）分別為7.4個月和3.7個月,，中位TTP（疾病進(jìn)展時間）分別為8.9個月和3.7個月，ORR（客觀緩解率）分別為24%和9%,。具體終點(diǎn)指標(biāo)見圖表6,。 圖表6. 侖伐替尼和索拉非尼的REFLECT研究終點(diǎn)指標(biāo)
來源：Lancet，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 2018年9月,，侖伐替尼（商品名樂衛(wèi)瑪）在中國獲批一線治療未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除的HCC患者,，并于2018年11月9日向患者供藥。該藥在國內(nèi)正式供貨不滿2個月,，銷售額就達(dá)到了近2億元人民幣,。然而，侖伐替尼在2019年國家醫(yī)保談判中失敗,，未能納入新版國家醫(yī)保目錄,。該藥在贈藥政策下年用藥費(fèi)用超過13萬元（患者體重<60kg）,，對于普通患者來說負(fù)擔(dān)仍然較重，可能會影響后續(xù)市場拓展,。 二線治療：瑞戈非尼,、卡博替尼、雷莫蘆單抗 瑞戈非尼（regorafenib,，Stivarga,，拜萬戈）由拜耳開發(fā)，在索拉非尼的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)調(diào)整,，靶向涉及腫瘤血管生成,、腫瘤形成、轉(zhuǎn)移和免疫的多種蛋白激酶,，包括VEGFR1～3,、TIE-2、RAF-1,、KIT,、RET、BRAF,、PDGFR,、FGFR及CSF1R。該藥分別于2017年4月和12月在美國和中國獲批治療接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者,。國際多中心III期研究RESORCE顯示,，瑞戈非尼組（n=379）和安慰劑組（n=194）的中位OS分別為10.6個月和7.8個月，瑞戈非尼組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%,。 圖表7. 索拉非尼和瑞戈非尼高度相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)
來源：Gastrointestinal Cancer： Targets and Therapy,，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 卡博替尼（cabozantinib，Cabometyx/Cometriq）,，由美國Exelixis公司開發(fā),，靶向c-Met、VEGFR1～3,、ROS1,、RET、AXL,、NTRK,、KIT共9個靶點(diǎn)，分別于2012年,、2016年4月,、2019年1月年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺髓樣癌、二線治療晚期腎細(xì)胞癌,、二線治療肝細(xì)胞癌,。HCC適應(yīng)癥獲批基于隨機(jī),、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究CELESTIAL,，相比安慰劑組,，卡博替尼組具有更長的中位OS（10.2個月 vs 8.0個月），更長的中位PFS（5.2個月 vs 1.9個月）,。該藥在中國尚未獲批上市,。 雷莫蘆單抗（ramucirumab，Cyramza）,，由禮來（Eli Lilly）研發(fā),，通過與VEGFR2結(jié)合阻斷下游相關(guān)通路達(dá)到促使腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。該藥于2014-2015年先后被美國FDA批準(zhǔn)用于治療胃癌,、非小細(xì)胞肺癌,、結(jié)直腸癌，2019年5月獲批用于經(jīng)索拉非尼治療后且AFP（甲胎蛋白）≥400 ng/mL的肝細(xì)胞癌患者,，是FDA批準(zhǔn)的首個生物標(biāo)志物（biomarker）驅(qū)動的肝癌療法,。AFP是與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的糖蛋白，目前臨床上主要作為常見血清標(biāo)志物,，用于原發(fā)性肝癌的診斷及療效監(jiān)測,。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的III期臨床研究REACH-2中,，對于先前接受過索拉非尼治療且AFP≥400 ng/mL的HCC患者,，雷莫蘆單抗治療組（n=197）相比安慰劑組（n=95）提高了中位OS（8.1個月 vs 5.0個月）。該藥在中國尚未獲批上市,。 05 免疫療法及聯(lián)合用藥 目前中國市場已上市8款PD-1/PD-L1單抗,，包括2家進(jìn)口PD-1單抗、2家進(jìn)口PD-L1單抗,，4家國產(chǎn)PD-1單抗,。在競爭異常激烈的局面下，拓展適應(yīng)癥及聯(lián)合用藥是顯見的策略,，肝癌作為中國腫瘤中的大適應(yīng)癥,，且現(xiàn)有化療、靶向療法療效有限,，存在較多未被滿足的臨床需求,，自然成為各家必爭之地。目前已有12款PD-（L）1單抗在中國開展關(guān)于肝癌適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn),，涉及一線至三線治療及輔助治療,，其中有4款單抗（復(fù)宏漢霖、康方生物,、正大天晴,、譽(yù)衡藥業(yè)）在中國未有任何適應(yīng)癥獲批（圖表8）,。 圖表8. PD-（L）1單抗在中國開展的肝癌適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)
來源：公開數(shù)據(jù)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 2020年3月6月,，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱,，卡瑞利珠單抗（商品名艾瑞卡）獲批新適應(yīng)癥，用于單藥治療接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者,，成為國內(nèi)首款獲批肝癌適應(yīng)癥的PD-1單抗,。二線治療晚期HCC是恒瑞PD-1單抗繼2019年5月獲批三線治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）后，在中國獲批的第二個適應(yīng)癥,。 OK藥雖然在中國尚未獲批肝癌適應(yīng)癥,，但其在美國均已獲批。BMS的O藥（納武利尤單抗,，nivolumab）,，于2017年9月基于I/II期臨床研究CheckMate040的數(shù)據(jù)，被美國FDA批準(zhǔn)用于二線治療肝細(xì)胞癌（HCC）,。默沙東的K藥（帕博麗珠單抗,，pembrolizumab），于2018年11月憑借II期臨床研究KEYNOTE-224的數(shù)據(jù),，被FDA加速批準(zhǔn)用于治療曾接受索拉非尼治療的HCC患者,。 需要指出的是，K藥治療肝細(xì)胞癌的III期臨床研究KEYNOTE-240失敗,。KEYNOTE-240研究在既往已接受系統(tǒng)療法治療的晚期HCC患者中開展,，評估K藥聯(lián)合BSC（最佳支持護(hù)理）的療效和安全性。結(jié)果顯示,，與安慰劑+BSC組相比,，K藥+BSC組中位OS（13.9個月 vs 10.6個月）、中位PFS（3.0個月 vs 2.8個月）均表現(xiàn)出改善,，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,，安全性結(jié)果與KEYNOTE-224研究相似。 2020年2月26日,，由秦叔逵教授和任正剛教授共同牽頭的卡瑞利珠單抗單藥用于晚期經(jīng)治肝癌的研究結(jié)果在The Lancet Oncology（柳葉刀·腫瘤學(xué)）期刊上正式在線發(fā)表,，成為中國首個登上柳葉刀的肝癌免疫研究。根據(jù)公布數(shù)據(jù),，卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期肝細(xì)胞癌的客觀緩解率14.7%,，6個月生存率74.4%，12個月生存率55.9%,，中位生存期13.8個月,。在受試者基線狀態(tài)更差的情況下，卡瑞利珠單抗的安全性、有效性數(shù)據(jù)與OK藥基本相近（圖表9）,。 圖表9. PD-1單抗二線治療晚期HCC指標(biāo)比較
來源：2019CSCO年會,，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 06 中國肝癌藥物研發(fā)概況 目前全球針對肝細(xì)胞癌（HCC）的藥物研發(fā)以查點(diǎn)（PD-1等）抑制劑為主，但是免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療/靶向藥物的聯(lián)用日漸突出（圖表8）,，比如大放異彩的“T+A”組合,，即PD-L1單抗Tecentriq（aezolizumab，阿替利珠單抗）+Avastin（bevacizumab,，貝伐珠單抗）,。針對肝癌的小分子靶向藥多以VEGFR、FGFR,、PDGFR,、c-Met等多靶點(diǎn)抑制劑為主。 圖表10. 國內(nèi)在研肝癌小分子靶向藥物
來源：公開數(shù)據(jù),，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 國內(nèi)頭部研發(fā)企業(yè)恒瑞,、君實(shí)、信達(dá),、百濟(jì)等都將肝癌作為重點(diǎn)布局的適應(yīng)癥領(lǐng)域,，紛紛開展了PD-1單抗單藥或聯(lián)合用藥作為各線療法治療肝癌的末期臨床研究，未來可能會出現(xiàn)多款產(chǎn)品扎堆獲批肝癌適應(yīng)癥的情況,。國內(nèi)企業(yè)在小分子靶向藥領(lǐng)域進(jìn)行差異化研發(fā),，如澤璟制藥的氘代索拉非尼，眾生藥業(yè)的SMO抑制劑,，廣生堂的c-Met單靶點(diǎn)抑制劑（圖表10）,。此外，國內(nèi)也有企業(yè)在為專利已到期或即將到期的索拉非尼等藥物開發(fā)仿制藥,、生物類似藥（圖表11）,。 圖表11. 國內(nèi)在研的肝癌仿制藥,、生物類似藥
來源：公開數(shù)據(jù),，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 07 結(jié)語 中國每年新增和死亡肝癌患者均占全球一半以上，在中國的前5大癌種中,，唯有肝癌是中國獨(dú)有的大適應(yīng)癥,，在美國等發(fā)達(dá)國家則不在前5之列。肝癌作為一種與感染密切相關(guān)的癌癥,，隨著中國乙肝疫苗的普及,、丙肝治療藥納入2019國家醫(yī)保目錄帶來的放量，肝癌增量空間將逐漸減少,。更重要的是,，隨著中國新藥研發(fā)實(shí)力的不斷增強(qiáng)，相信在不久的將來，中國徹底攻克肝癌不再是夢,。
來源：公開數(shù)據(jù)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 中國肝癌的致病因素主要為乙肝病毒（HBV）感染,，其他原因包括丙肝病毒（HCV）感染,、真菌黃曲霉感染、肝臟代謝疾病,、自身免疫性肝炎等,，其中肝細(xì)胞癌（HCC）大多與乙肝病毒相關(guān)。發(fā)達(dá)國家慢性乙型肝炎發(fā)病率相對于中國極低,，美國的肝癌大多與丙肝病毒（HCV）,、酗酒引起的酒精性脂肪肝病（AFLD）及其進(jìn)展形成的酒精性脂肪肝炎（ASH）,、糖尿病,、肥胖、非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）及其進(jìn)展形成的非酒精性脂肪肝炎（NASH）相關(guān),。全球范圍內(nèi)，超過70%肝癌的發(fā)生和病毒感染相關(guān),。 圖表2. 肝癌的病變過程 來源：公開數(shù)據(jù),，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 02 流行病學(xué) 據(jù)文獻(xiàn)中的2018年全球及中國癌癥統(tǒng)計(jì)，結(jié)合國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的GLOBCAN 2018全球癌癥數(shù)據(jù)在線數(shù)據(jù)庫,，在2018年,，肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤（年齡標(biāo)化率為18.3人/10萬人）及第三位的腫瘤致死病因（年齡標(biāo)化率17.1人/10萬人）。肝癌在中國男性中發(fā)生率居第四位,，年齡標(biāo)化率27.6人/10萬人,，在男性中的致死率居第二位，年齡標(biāo)化率25.6人/10萬,，對于中國女性,，相關(guān)數(shù)據(jù)均不在前五位。肝癌在中國男性中的發(fā)病率,、死亡率數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于女性,，可能與飲酒習(xí)慣相關(guān)。中國是全球肝癌的集中高發(fā)區(qū),，原發(fā)性肝癌患病和死亡人數(shù)分別占全球的54.6%和53.9%,。 圖表3. 肝癌在中國（兩性、男性）的發(fā)病率,、死亡率 來源：Cancer Commun,，GLOBCAN 2018，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 目前中國約80%的肝細(xì)胞癌（HCC）人群是由乙肝攜帶者經(jīng)過較長期的過程,，逐漸進(jìn)入發(fā)病期,。隨著中國老齡化的進(jìn)展，肝癌發(fā)病率將會逐漸上升。從正常肝臟,，經(jīng)歷異常肝,、肝纖維化、肝硬化,，最終進(jìn)展為肝癌或肝功能衰竭（圖表2）,，是一個相對長期的過程，因此提早干預(yù),，如對嬰兒接種乙肝疫苗,，或在中間環(huán)節(jié)進(jìn)行積極治療，如針對NAFLD/NASH的新藥療法,、對乙肝/丙肝的抗病毒治療,，可以有效降低肝癌的發(fā)病率。 03 中國肝癌用藥基本情況 肝癌早期無癥狀或不明顯,，通常不會引起患者注意,，等到出現(xiàn)咳血、胸痛,、發(fā)熱等典型癥狀,，則已經(jīng)進(jìn)展到中、晚期,。目前確診的肝癌患者中只有約20%處于早期,，可通過手術(shù)獲得相對較好的治療效果，其他患者只能通過介入治療,、消融,、化療、靶向藥物,、免疫療法等控制疾病進(jìn)展,，盡量延長生存期。根據(jù)今年1月發(fā)表在CA Cancer J Clin期刊的《Cancer statistics,， 2020》（2020年癌癥統(tǒng)計(jì)）,，美國從2009～2015年，肝癌的5年生存率為18%,，在全部癌種中倒數(shù)第二,，僅高于“癌癥之王”胰腺癌的9%。 目前中國市場上的肝癌用藥主要可分為兩大類：化療藥和靶向藥,。靶向藥以細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中與癌癥相關(guān)的特異性分子為靶點(diǎn),，包括小分子靶向藥和單抗?；熕幫ㄟ^直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)來殺滅腫瘤細(xì)胞的化學(xué)制劑,，包括鉑類藥物,、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿霉素類,、喜樹堿類（羥基喜樹堿,、伊立替康）、吉西他濱,、三氧化二砷、紫杉醇等,。 圖表4. 在中國上市的肝癌藥物分類 來源：中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 現(xiàn)已上市的肝癌靶向藥物數(shù)量有限,，這是因?yàn)樾滤幯邪l(fā)困難，而此困境主要由三方面的因素導(dǎo)致,。首先,，不同于非小細(xì)胞肺癌有明確的驅(qū)動基因（如EGFR、KRAS,、ALK,、ROS1等），目前未發(fā)現(xiàn)明確的肝癌驅(qū)動基因,，具有明顯的異質(zhì)性,，除了c-Met（酪氨酸蛋白激酶Met或肝細(xì)胞生長因子受體HGFR）可能起到相對重要的作用。目前對肝癌有效的靶向藥物,，如索拉菲尼,、瑞戈非尼、侖伐替尼,，都為多靶點(diǎn)藥物,。其次，肝癌與感染密切相關(guān),，患者通常合并乙肝,、丙肝等肝病，對肝癌藥物的安全性提出了更高要求,。最后,，全球肝癌集中于中國，在新藥研發(fā)實(shí)力強(qiáng)大的發(fā)達(dá)國家則相對較少,，導(dǎo)致對肝癌藥物研發(fā)的熱情和投入相對有限,。 鑒于肝癌靶向藥物較少，化療藥憑借多樣化的聯(lián)合使用以及與肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）配合使用,，在肝癌治療中占據(jù)主導(dǎo)地位,。化療藥在臨床實(shí)踐中不斷發(fā)展,、完善使用方法,，如FOLFOX4方案（奧沙利鉑,、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶）是中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南推薦的一線化療方案,，吉西他濱和順鉑聯(lián)用是肝內(nèi)膽管癌（ICC）的一線化療方案,。 04 靶向藥物 一線治療：索拉非尼 索拉非尼（sorafenib， Nexavar）由拜耳（Bayer）研發(fā),，于2005年獲美國FDA批準(zhǔn)上市,，是全球首個獲批上市的口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑。該藥于2006年獲批進(jìn)入中國,，商品名多吉美,，用于一線治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。該藥通過抑制Raf/Mek/Erk信號通路,，直接抑制腫瘤生長,，還通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管的形成，間接抑制腫瘤生長,。索拉非尼全球銷售額于2015年達(dá)峰,，此后受競品沖擊持續(xù)下降，2018年全球銷售額7.12億歐元,，同比降低14.63%,。索拉非尼在進(jìn)入中國醫(yī)保前，約5萬/月的高昂藥費(fèi)限制了臨床使用,，2017年7月納入國家醫(yī)保目錄后費(fèi)用降至約1萬/月,，實(shí)現(xiàn)放量。2018年中國樣本醫(yī)院銷售額3.61億元,，同比增長85%,。 圖表5. 2013-2018年中國樣本醫(yī)院索拉非尼銷售額（億元） 來源：中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 根據(jù)在歐洲和美國進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Sharp,，用藥組患者OS（總生存期）中位值相對安慰劑組延長,，10.7個月 vs7.9個月，但ORR（客觀緩解率）較低,，僅2%,。根據(jù)在亞太地區(qū)進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Oriental，用藥組患者OS中位值相對安慰劑組延長,，6.5個月 vs 4.2個月,。索拉非尼會增加腹瀉、體重減輕,、手足皮膚反應(yīng)與低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn),。在索拉非尼之后出現(xiàn)的靶向藥物，如西妥昔單抗,、貝伐單抗,、拉帕替尼,、舒尼替尼、雷莫蘆單抗等,，在與索拉非尼的頭對頭試驗(yàn)中,，主要終點(diǎn)OS均未優(yōu)于索拉非尼，或因嚴(yán)重不良事件提前終止試驗(yàn),。雖然索拉非尼僅能延長3個月左右的中位總生存期,，且還有安全性問題，但仍然是近十年內(nèi)唯一用于晚期肝細(xì)胞癌全身治療的藥物,。索拉非尼的化合物專利已于2020年1月到期,，晶型專利將于2025年9月到期。 一線治療：侖伐替尼 侖伐替尼（lenvatinib,， Lenvima）,，曾譯為樂伐替尼,，是由日本衛(wèi)材（Eisai）開發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,，靶點(diǎn)包括VEGFR1～3、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR1～4）,、PDGFRα與RET,。該藥最早于2015年2月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌，于2016年5月獲批與依維莫司聯(lián)用治療晚期腎細(xì)胞癌,，于2018年8月被FDA批準(zhǔn)用于一線治療不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌（HCC）,。侖伐替尼成為索拉非尼之后的第二款HCC一線治療用藥。 侖伐替尼的獲批主要基于與索拉非尼對照的一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的III期全球臨床研究REFLECT,。侖伐替尼治療組和索拉非尼治療組的主要終點(diǎn)OS比較接近,，分別為13.6個月和12.3個月，但是次要終點(diǎn)差距較大,，中位PFS（無進(jìn)展生存期）分別為7.4個月和3.7個月,，中位TTP（疾病進(jìn)展時間）分別為8.9個月和3.7個月，ORR（客觀緩解率）分別為24%和9%,。具體終點(diǎn)指標(biāo)見圖表6,。 圖表6. 侖伐替尼和索拉非尼的REFLECT研究終點(diǎn)指標(biāo) 來源：Lancet，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 2018年9月,，侖伐替尼（商品名樂衛(wèi)瑪）在中國獲批一線治療未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除的HCC患者,，并于2018年11月9日向患者供藥。該藥在國內(nèi)正式供貨不滿2個月,，銷售額就達(dá)到了近2億元人民幣,。然而，侖伐替尼在2019年國家醫(yī)保談判中失敗,，未能納入新版國家醫(yī)保目錄,。該藥在贈藥政策下年用藥費(fèi)用超過13萬元（患者體重<60kg）,，對于普通患者來說負(fù)擔(dān)仍然較重，可能會影響后續(xù)市場拓展,。 二線治療：瑞戈非尼,、卡博替尼、雷莫蘆單抗 瑞戈非尼（regorafenib,，Stivarga,，拜萬戈）由拜耳開發(fā)，在索拉非尼的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)調(diào)整,，靶向涉及腫瘤血管生成,、腫瘤形成、轉(zhuǎn)移和免疫的多種蛋白激酶,，包括VEGFR1～3,、TIE-2、RAF-1,、KIT,、RET、BRAF,、PDGFR,、FGFR及CSF1R。該藥分別于2017年4月和12月在美國和中國獲批治療接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者,。國際多中心III期研究RESORCE顯示,，瑞戈非尼組（n=379）和安慰劑組（n=194）的中位OS分別為10.6個月和7.8個月，瑞戈非尼組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%,。 圖表7. 索拉非尼和瑞戈非尼高度相似的化學(xué)結(jié)構(gòu) 來源：Gastrointestinal Cancer： Targets and Therapy,，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 卡博替尼（cabozantinib，Cabometyx/Cometriq）,，由美國Exelixis公司開發(fā),，靶向c-Met、VEGFR1～3,、ROS1,、RET、AXL,、NTRK,、KIT共9個靶點(diǎn)，分別于2012年,、2016年4月,、2019年1月年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺髓樣癌、二線治療晚期腎細(xì)胞癌,、二線治療肝細(xì)胞癌,。HCC適應(yīng)癥獲批基于隨機(jī),、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究CELESTIAL,，相比安慰劑組,，卡博替尼組具有更長的中位OS（10.2個月 vs 8.0個月），更長的中位PFS（5.2個月 vs 1.9個月）,。該藥在中國尚未獲批上市,。 雷莫蘆單抗（ramucirumab，Cyramza）,，由禮來（Eli Lilly）研發(fā),，通過與VEGFR2結(jié)合阻斷下游相關(guān)通路達(dá)到促使腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。該藥于2014-2015年先后被美國FDA批準(zhǔn)用于治療胃癌,、非小細(xì)胞肺癌,、結(jié)直腸癌，2019年5月獲批用于經(jīng)索拉非尼治療后且AFP（甲胎蛋白）≥400 ng/mL的肝細(xì)胞癌患者,，是FDA批準(zhǔn)的首個生物標(biāo)志物（biomarker）驅(qū)動的肝癌療法,。AFP是與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的糖蛋白，目前臨床上主要作為常見血清標(biāo)志物,，用于原發(fā)性肝癌的診斷及療效監(jiān)測,。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的III期臨床研究REACH-2中,，對于先前接受過索拉非尼治療且AFP≥400 ng/mL的HCC患者,，雷莫蘆單抗治療組（n=197）相比安慰劑組（n=95）提高了中位OS（8.1個月 vs 5.0個月）。該藥在中國尚未獲批上市,。 05 免疫療法及聯(lián)合用藥 目前中國市場已上市8款PD-1/PD-L1單抗,，包括2家進(jìn)口PD-1單抗、2家進(jìn)口PD-L1單抗,，4家國產(chǎn)PD-1單抗,。在競爭異常激烈的局面下，拓展適應(yīng)癥及聯(lián)合用藥是顯見的策略,，肝癌作為中國腫瘤中的大適應(yīng)癥,，且現(xiàn)有化療、靶向療法療效有限,，存在較多未被滿足的臨床需求,，自然成為各家必爭之地。目前已有12款PD-（L）1單抗在中國開展關(guān)于肝癌適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn),，涉及一線至三線治療及輔助治療,，其中有4款單抗（復(fù)宏漢霖、康方生物,、正大天晴,、譽(yù)衡藥業(yè)）在中國未有任何適應(yīng)癥獲批（圖表8）,。 圖表8. PD-（L）1單抗在中國開展的肝癌適應(yīng)癥臨床試驗(yàn) 來源：公開數(shù)據(jù)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 2020年3月6月,，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱,，卡瑞利珠單抗（商品名艾瑞卡）獲批新適應(yīng)癥，用于單藥治療接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者,，成為國內(nèi)首款獲批肝癌適應(yīng)癥的PD-1單抗,。二線治療晚期HCC是恒瑞PD-1單抗繼2019年5月獲批三線治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）后，在中國獲批的第二個適應(yīng)癥,。 OK藥雖然在中國尚未獲批肝癌適應(yīng)癥,，但其在美國均已獲批。BMS的O藥（納武利尤單抗,，nivolumab）,，于2017年9月基于I/II期臨床研究CheckMate040的數(shù)據(jù)，被美國FDA批準(zhǔn)用于二線治療肝細(xì)胞癌（HCC）,。默沙東的K藥（帕博麗珠單抗,，pembrolizumab），于2018年11月憑借II期臨床研究KEYNOTE-224的數(shù)據(jù),，被FDA加速批準(zhǔn)用于治療曾接受索拉非尼治療的HCC患者,。 需要指出的是，K藥治療肝細(xì)胞癌的III期臨床研究KEYNOTE-240失敗,。KEYNOTE-240研究在既往已接受系統(tǒng)療法治療的晚期HCC患者中開展,，評估K藥聯(lián)合BSC（最佳支持護(hù)理）的療效和安全性。結(jié)果顯示,，與安慰劑+BSC組相比,，K藥+BSC組中位OS（13.9個月 vs 10.6個月）、中位PFS（3.0個月 vs 2.8個月）均表現(xiàn)出改善,，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,，安全性結(jié)果與KEYNOTE-224研究相似。 2020年2月26日,，由秦叔逵教授和任正剛教授共同牽頭的卡瑞利珠單抗單藥用于晚期經(jīng)治肝癌的研究結(jié)果在The Lancet Oncology（柳葉刀·腫瘤學(xué)）期刊上正式在線發(fā)表,，成為中國首個登上柳葉刀的肝癌免疫研究。根據(jù)公布數(shù)據(jù),，卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期肝細(xì)胞癌的客觀緩解率14.7%,，6個月生存率74.4%，12個月生存率55.9%,，中位生存期13.8個月,。在受試者基線狀態(tài)更差的情況下，卡瑞利珠單抗的安全性、有效性數(shù)據(jù)與OK藥基本相近（圖表9）,。 圖表9. PD-1單抗二線治療晚期HCC指標(biāo)比較 來源：2019CSCO年會,，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 06 中國肝癌藥物研發(fā)概況 目前全球針對肝細(xì)胞癌（HCC）的藥物研發(fā)以查點(diǎn)（PD-1等）抑制劑為主，但是免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療/靶向藥物的聯(lián)用日漸突出（圖表8）,，比如大放異彩的“T+A”組合,，即PD-L1單抗Tecentriq（aezolizumab，阿替利珠單抗）+Avastin（bevacizumab,，貝伐珠單抗）,。針對肝癌的小分子靶向藥多以VEGFR、FGFR,、PDGFR,、c-Met等多靶點(diǎn)抑制劑為主。 圖表10. 國內(nèi)在研肝癌小分子靶向藥物 來源：公開數(shù)據(jù),，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 國內(nèi)頭部研發(fā)企業(yè)恒瑞,、君實(shí)、信達(dá),、百濟(jì)等都將肝癌作為重點(diǎn)布局的適應(yīng)癥領(lǐng)域,，紛紛開展了PD-1單抗單藥或聯(lián)合用藥作為各線療法治療肝癌的末期臨床研究，未來可能會出現(xiàn)多款產(chǎn)品扎堆獲批肝癌適應(yīng)癥的情況,。國內(nèi)企業(yè)在小分子靶向藥領(lǐng)域進(jìn)行差異化研發(fā),，如澤璟制藥的氘代索拉非尼，眾生藥業(yè)的SMO抑制劑,，廣生堂的c-Met單靶點(diǎn)抑制劑（圖表10）,。此外，國內(nèi)也有企業(yè)在為專利已到期或即將到期的索拉非尼等藥物開發(fā)仿制藥,、生物類似藥（圖表11）,。 圖表11. 國內(nèi)在研的肝癌仿制藥,、生物類似藥 來源：公開數(shù)據(jù),，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心 07 結(jié)語 中國每年新增和死亡肝癌患者均占全球一半以上，在中國的前5大癌種中,，唯有肝癌是中國獨(dú)有的大適應(yīng)癥,，在美國等發(fā)達(dá)國家則不在前5之列。肝癌作為一種與感染密切相關(guān)的癌癥,，隨著中國乙肝疫苗的普及,、丙肝治療藥納入2019國家醫(yī)保目錄帶來的放量，肝癌增量空間將逐漸減少,。更重要的是,，隨著中國新藥研發(fā)實(shí)力的不斷增強(qiáng)，相信在不久的將來，中國徹底攻克肝癌不再是夢,。
