最近,，芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員建立了一種模型系統(tǒng)，使用來自患者的多種細胞類型,，快速測試可阻斷卵巢癌早期轉(zhuǎn)移步驟的化合物,。他們的三維細胞培養(yǎng)系統(tǒng),，適用于高通量篩選，使我們能夠確定可抑制粘附和侵襲的小分子,，從而預(yù)防卵巢癌細胞擴散至鄰近的組織,。
這項研究結(jié)果發(fā)表在2月5日的《自然通訊》(Nature Communications)，首次描述了一種高通量的卵巢癌藥物篩選平臺,，可模擬人體組織的組織結(jié)構(gòu)和功能,。該模型可重現(xiàn)網(wǎng)膜和腹膜表面，這兩層膜是腹腔內(nèi)的粘膜,，是卵巢癌最常轉(zhuǎn)移的部位,。
本文資深作者、芝加哥大學(xué)產(chǎn)科學(xué)和婦科學(xué)教授,、臨床婦產(chǎn)科腫瘤學(xué)家Ernst Lengyel博士指出：“可視化腫瘤細胞如何與腫瘤微環(huán)境相互作用,，可精確地反映卵巢癌的復(fù)雜生物學(xué)，從而幫助我們理解轉(zhuǎn)移過程的根本機制,，以及確定可抑制這一過程的新療法,。”
這是邁向卵巢癌治療期待已久的一步。轉(zhuǎn)移性卵巢癌目前的治療方法是手術(shù)和化療,，其5年生存率極低,。雖然最近批準(zhǔn)的治療方法可使無進展生存期提高幾個月。但Lengyel說：“我們認為,，這種新的篩選系統(tǒng),，可能會發(fā)現(xiàn)新的、更有效的藥物,，可以更有針對性地靶定患者的腫瘤,。”
在美國，每年約有21,290名女性將被診斷為卵巢癌,，約有14,180名女性死于這種疾病,。卵巢癌是侵襲性的，很少能在早期階段檢測的到,。在卵巢或輸卵管形成的腫瘤,，通常會通過腹膜液到達其他腹部器官的表面。轉(zhuǎn)移性腫瘤通常局限于腹腔,，最初很少引起癥狀,。延伸閱讀：卵巢癌研究的突破性進展。
為了組裝這個模型,，研究人員收集了接受腹部外科手術(shù)的患者的非癌網(wǎng)膜組織,。在實驗室中，他們分離和培養(yǎng)了間皮細胞和成纖維細胞——網(wǎng)膜組織中發(fā)現(xiàn)的兩種主要細胞類型,。然后,，他們將這些細胞與細胞外基質(zhì)蛋白相結(jié)合,，生成一種多層細胞培養(yǎng)模型。
作者能夠使他們的模型小型化,，用于高通量篩選(HTS)——該藥物發(fā)現(xiàn)過程可以迅速確定數(shù)千種化合物的生物活性或生化活性,。因為HTS歷來是在一個不切實際的平臺(在塑料表面培養(yǎng)的單層癌細胞)上進行的，許多在初篩中似乎有用的藥物,，在臨床試驗中卻被證明是無效的,。
因此，研究人員開發(fā)出一種新系統(tǒng),，可更好地反映人類生物學(xué),，并對卵巢癌具有特異性。他們不是在塑料上培養(yǎng)癌細胞,，而是在384孔或1536孔HTS平臺的每個孔中插入多層網(wǎng)膜組織培養(yǎng)模型,。
然后,，分別加入用表達熒光標(biāo)記以區(qū)別于其他細胞的卵巢癌細胞,。然后，將這些孔暴露于一個小分子化合物庫,。統(tǒng)計粘附或侵入HTS模型的卵巢癌細胞數(shù)量,，并評估每種化合物的抑制潛力。
在初篩選中,，研究人員鑒定出17種化合物,，可抑制至少75%的癌細胞粘附和侵襲。其中6種化合物在其他三種不同的卵巢癌細胞系中對劑量反應(yīng)關(guān)系很活躍,。有4種化合物可以極低劑量在轉(zhuǎn)移早期階段抑制關(guān)鍵卵巢癌細胞的功能,。
該研究小組通過在注射卵巢癌細胞的小鼠中檢測低劑量的4種化合物，證實了這些結(jié)果,。值得注意的是,，所有這4種化合物都能抑制轉(zhuǎn)移。有2種以上化合物可使生存期翻倍,。在后續(xù)研究中,，一種化合物——β-七葉素，從中國七葉樹種子中提取——可抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移達97%,。
本文第一作者,、芝加哥大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)助理教授Hilary Kenny博士說：“這項研究是基于我們對2,420種化合物的初步測試。自那時以來,，我們的模型已被用來測試68,000種以上的化合物,。在今年年底可能超過100,000種。我們正在學(xué)習(xí)鑒定具有相似結(jié)構(gòu)和功能的化合物,，它們對于抑制轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟可能是非常重要的,。”
這個項目,，是隨著研究人員和臨床醫(yī)生采取的患者導(dǎo)向方法的一個結(jié)果應(yīng)運而生。Kenny說：“這是邁向個性化醫(yī)療的一個重要步驟,，正如奧巴馬總統(tǒng)提議的新的精密醫(yī)學(xué)所述,，在未來，反映患者個體獨特生物學(xué)的器官模型,，可用于藥物篩選,。因此，個性化的高通量篩選平臺可以使我們?yōu)槊课换颊叽_定有效的治療方法,。個性化藥物就是這樣運作的,。”
