腫瘤免疫治療是目前腫瘤治療領(lǐng)域中備受矚目的研究方向。PD-1抑制劑在黑色素瘤,，非小細(xì)胞肺癌,，胃癌等多個(gè)領(lǐng)域取得了進(jìn)展。那么治療性腫瘤疫苗的現(xiàn)狀和前景如何,？Dana-Farber腫瘤研究所實(shí)體瘤系的主任,、哈佛醫(yī)學(xué)院的Philip W. Kantoff教授對(duì)治療性腫瘤疫苗的作用機(jī)制、發(fā)展前景等角度進(jìn)行深入剖析,，讓我們得以窺見腫瘤疫苗在曲折中前進(jìn)的發(fā)展歷程,。醫(yī)脈通報(bào)道。
Philip W.Kantoff, MD
Sipuleucel-T 疫苗“失敗”之后
唯一一種獲得FDA批準(zhǔn)的治療性腫瘤疫苗一直銷量不佳,，這把開發(fā)這種疫苗的公司拖入了破產(chǎn)程序中,。
其它進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)的疫苗目前也沒有獲得顯著的療效。事實(shí)上,，去年兩家大型藥品公司宣布這種曾被認(rèn)為極有希望的治療性腫瘤疫苗在花費(fèi)巨大的后期臨床試驗(yàn)中寸步難行,。
然而，研究者和開發(fā)者仍對(duì)這種潛在的治療方式保持著謹(jǐn)慎的樂觀態(tài)度,。
至少有10種疫苗由于前期試驗(yàn)的驚人效果而進(jìn)入到后期臨床試驗(yàn)中,。這其中值得注意的是FDA正在審查一項(xiàng)關(guān)于的溶瘤細(xì)胞免疫治療藥物talimogene laherparepvec（TVEC）的申請(qǐng)。這種藥物是用來(lái)治療局部或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的黑色素瘤的,，審查結(jié)果預(yù)計(jì)將于2015年10月27日公布,。此外，F(xiàn)DA還承認(rèn)了在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中聯(lián)合使用疫苗CRS-207 和GVAX Pancreas的突破性療法地位,。在科研圈內(nèi),，一種認(rèn)為疫苗與其它治療方法聯(lián)合使用的效果要強(qiáng)于單獨(dú)使用疫苗的觀點(diǎn)激發(fā)了對(duì)腫瘤疫苗的新一輪研究。
“Sipuleucel-T （又稱Provenge）從經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度上說是失敗了,，但它在財(cái)政上的困境并未減弱研究者對(duì)于腫瘤疫苗的興趣,，”來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的Philip W. Kantoff教授如是說,。
“相反，它的出現(xiàn)激發(fā)了更多的相關(guān)研究和臨床試驗(yàn),，因?yàn)樗菍?duì)長(zhǎng)期存在的一個(gè)概念在現(xiàn)實(shí)世界中產(chǎn)生效力的有力證明,。它是一塊基石，其它的多項(xiàng)試驗(yàn)性疫苗將在它的基礎(chǔ)上開展下一步的行動(dòng),，”Kantoff說,。Kantoff協(xié)助開展了sipuleucel-T的I期臨床試驗(yàn)，促使FDA在2010年批準(zhǔn)了sipuleucel-T作為一種針對(duì)無(wú)癥狀或輕微癥狀的去勢(shì)治療抵抗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的單藥療法,。盡管Dendreon公司對(duì)于藥物投放市場(chǎng)十分激動(dòng),，但這家公司最終沒能通過這種先驅(qū)性的自體樹突狀細(xì)胞疫苗在經(jīng)濟(jì)上獲益，并于2014年11月申請(qǐng)了自動(dòng)破產(chǎn),。
根據(jù)腫瘤免疫治療協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn),，根據(jù)采取的開發(fā)策略上的區(qū)別，目前的治療性腫瘤疫苗可以分為四種,，包括自體腫瘤細(xì)胞疫苗,，多肽疫苗，樹突狀細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞疫苗和載體為基礎(chǔ)的疫苗,。
目前,，Kantoff正在幫助另一種被研究者們所關(guān)注的前列腺癌疫苗PROSTVAC進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。這種治療方法是在5個(gè)月時(shí)間內(nèi)進(jìn)行7次注射,，來(lái)激發(fā)抵抗前列腺特異性抗原（PSA）的免疫應(yīng)答,。初次治療注射的是一種改良的疫苗與PSA及三種能夠刺激免疫系統(tǒng)的分子的結(jié)合物。這三種分子分別是LFA-3, ICAM-1和B7.1,。剩下的6次加強(qiáng)注射是將相同的PSA與免疫系統(tǒng)刺激劑混合在改良的禽痘疫苗中。
目前的臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)性疫苗僅用于腫瘤對(duì)化學(xué)去勢(shì)發(fā)生抵抗并已開始轉(zhuǎn)移的病人,，但疫苗會(huì)在患者接受化療之前使用,。
這種腫瘤通常對(duì)于多數(shù)治療反應(yīng)很差，但PROSTVAC的前期試驗(yàn)取得了成功,。治療在多于一半的患者中使PSA特異性的T細(xì)胞數(shù)目翻倍,，并將總生存期平均延長(zhǎng)了8.5個(gè)月。
“沒有什么能保證III期臨床試驗(yàn)一定能成功,，但這些數(shù)據(jù)確實(shí)很有說服力,，并且它們來(lái)自于單藥臨床試驗(yàn)，而在這種單藥治療中,，腫瘤疫苗并不能發(fā)揮真正優(yōu)勢(shì),，”美國(guó)國(guó)家腫瘤研究所癌癥研究中心泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤部的主任James L. Gulley說到。
疫苗與其它治療聯(lián)合應(yīng)用
Gulley相信PROSTVAC及其它疫苗在與其它治療聯(lián)合使用時(shí)可能產(chǎn)生比單藥治療更好的效果,。他還認(rèn)為用來(lái)抑制免疫檢測(cè)點(diǎn)（如PD-1和PD-L1）的藥物可以與疫苗成為很好的搭檔,。“免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的基本思想是通過減少自然免疫反應(yīng)的障礙來(lái)增強(qiáng)這種反應(yīng),，”Gulley說。“不幸的是,，大約70%的患者在使用免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療后并未獲得客觀緩解,。我們認(rèn)為這是由于他們的免疫系統(tǒng)從未產(chǎn)生攻擊自身腫瘤的傾向。打個(gè)比方,，加入免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑就像是把腫瘤在汽油中浸透,，但其免疫系統(tǒng)并不能產(chǎn)生點(diǎn)燃汽油的火花。”
“而疫苗可以產(chǎn)生這種火花,，”Gulley繼續(xù)說到,。“它們能夠馴化你的身體攻擊這些腫瘤抗原。”
“將它們與藥物聯(lián)合來(lái)抑制免疫檢測(cè)點(diǎn)應(yīng)該能在大部分患者中產(chǎn)生非常強(qiáng)大的免疫反應(yīng)?，F(xiàn)在這只是一個(gè)理論,，但這個(gè)理論令人振奮，許多人已經(jīng)開始嘗試去驗(yàn)證它,。”傳統(tǒng)的疫苗依靠免疫系統(tǒng)本身的特性來(lái)識(shí)別和攻擊與感染性疾病相關(guān)的外來(lái)抗原,。真正疾病的無(wú)害標(biāo)記教會(huì)免疫系統(tǒng)應(yīng)該識(shí)別什么和怎樣清除它。當(dāng)真正的感染發(fā)生時(shí),，免疫能立刻清除有害物質(zhì),。另一方面，治療性腫瘤疫苗則需面對(duì)一場(chǎng)艱苦的戰(zhàn)斗,，因?yàn)樗鼈円獓L試讓免疫系統(tǒng)去打敗用來(lái)防止機(jī)體攻擊自身的防御機(jī)制,。
舉例來(lái)說，PSA是一個(gè)在機(jī)體內(nèi)部自然產(chǎn)生的抗原,。那些能夠?qū)σ伤朴杉顾杌屹|(zhì)炎病毒或流感病毒產(chǎn)生的抗原做出應(yīng)答的免疫細(xì)胞就不能識(shí)別PSA,。
簡(jiǎn)單的注射PSA或其它任何自然產(chǎn)生的抗原并不能克服免疫系統(tǒng)的這種“善意的忽略”的本性，也不能教會(huì)機(jī)體對(duì)這種自身抗原從源頭上進(jìn)行打擊,。事實(shí)上,，多年的經(jīng)驗(yàn)表明，沒有一種注射能夠起效,。
研究者們花費(fèi)了很多年來(lái)嘗試腫瘤,、病毒、細(xì)菌,、免疫系統(tǒng)刺激物和抗原的多種不同組合,，之后才找到能夠產(chǎn)生接近令人滿意的免疫反應(yīng)的組合。
Gulley和他的同事花了十余年才制造出現(xiàn)在的PROSTVAC,，它可以通過在首次注射和加強(qiáng)注射的間隔中把PSA變成一個(gè)普通的抗原來(lái)教會(huì)免疫系統(tǒng)去攻擊PSA,。
編譯自：Cancer Vaccine Field Remains Lively Despite Setbacks: 10+ Agents in Advanced Testing ,Onclive,February 10, 2015
