說起給人們健康帶來巨大威脅的“三高”(高血糖、高血壓,、高血脂),，大家一定不會(huì)覺得陌生。如今,，第四高———高尿酸漸漸浮出水面,，給人們的健康帶來新隱患。
近日,，F(xiàn)DA委員會(huì)以10：4的結(jié)果通過了lesinurad(200 mg/d)用于治療痛風(fēng)相關(guān)的高尿酸血癥,，可聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOLs)共同用藥。
Sean Bohen博士,，全球藥物開發(fā)執(zhí)行副總裁和首席醫(yī)療官,，認(rèn)為委員會(huì)推薦lesinurad用于痛風(fēng)的治療是個(gè)令人激動(dòng)的進(jìn)步。他期待這能為痛風(fēng)的治療提供一種新的治療方法：當(dāng)與黃嘌呤氧化劑抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)同時(shí)強(qiáng)調(diào)尿酸的產(chǎn)生和排泄,。
但是有些專家對此藥的應(yīng)用仍保留了一些意見。Mara L. Becker博士認(rèn)為基線時(shí)期腎功能不全的患者必定存在某種并發(fā)癥,，應(yīng)對其設(shè)定嚴(yán)格的用藥標(biāo)準(zhǔn),，而且，對于lesinurad長期用藥的安全性目前仍在試驗(yàn)中,。不過她仍相信lesinurad用于痛風(fēng)的治療是利大于弊,。
痛風(fēng)的長期管理需要控制患者的高尿酸血癥，目前的治療目標(biāo)是使用XOLs 以降低尿酸的生成;使用促尿酸排泄藥以增加尿酸的排泄;以及使用藥物直接破壞尿酸酶,。
Lesinurad可降低尿酸的產(chǎn)生,，同時(shí)增加尿酸的排泄。如FDA批準(zhǔn)Lesinurad的應(yīng)用,，那么它將成為美國第一個(gè)選擇性尿酸重吸收抑制劑,。
臨床試驗(yàn)顯示，不足50%的患者的別嘌呤醇水平可達(dá)到<6.0 mg/dl的目標(biāo),，表明目前的降尿酸治療仍不能有效控制患者尿酸的水平,。對于使用僅XOL仍不能控制尿酸水平達(dá)標(biāo)的患者，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦聯(lián)合應(yīng)用增加尿酸排泄的藥物,。
臨床試驗(yàn)
研究采用隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn),，共納入了1537名患者，探究了lesinurad聯(lián)合XOL應(yīng)用的效果,。本研究中所有患者在經(jīng)別嘌呤醇或別嘌呤醇聯(lián)合非布索坦治療后其尿酸的水平仍未達(dá)到目標(biāo)水平(<6mg/dl),。研究人員評估了lesinurad每日200 mg或每日400 mg聯(lián)合XOL治療的效果,。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，lesinurad可顯著改善患者血清尿酸的水平,，但是對于耀斑發(fā)生,，痛風(fēng)結(jié)節(jié)或身體機(jī)能的改善并未表現(xiàn)出較好的臨床效果。
lesinurad促使了更多患者的血清尿酸水平達(dá)標(biāo),，200 mg/d 的劑量可降低1.1-1.3mg/d的血清尿酸水平,。雖然，效果看起來很小,，但是它可幫助那些血清尿酸水平輕微升高的患者恢復(fù)至正常的水平,，并可改善患者的長期癥狀。
高劑量的lesinurad可增加機(jī)體的不良反應(yīng)
與安慰劑對照組相比,，400 mg/d的lesinurad劑量可增加機(jī)體不良反應(yīng),、嚴(yán)重不良反應(yīng)、腎不良反應(yīng),、主要不良心血管事件(MACE)以及死亡的發(fā)生率,。四名患者需要接受血液透析或腎穿刺活檢檢查，而且所有出現(xiàn)嚴(yán)重腎不良反應(yīng)的患者均為接受400 mg/d 劑量的患者,。
與400 mg/d 的劑量相比,，200 mg/d的劑量與不良反應(yīng)、腎不良反應(yīng)時(shí)間以及血清肌酐的升高關(guān)系較小,，表明lesinurad的毒性反應(yīng)呈劑量依賴性,。
但是兩種劑量的暴露在很大程度上是重疊的，因此,，專家們質(zhì)疑若應(yīng)用于普通人群中,，低劑量的lesinurad是否同樣安全。
很大程度上,，治療組間non-MACE的發(fā)生率并無差別,，但是，200 mg/d 和400 mg/d劑量的兩個(gè)治療組中MACE的發(fā)生率以及暴露校正發(fā)生率卻存在著不平衡,。
試驗(yàn)的1期和3期研究中共有17名患者死亡,，因此，在試驗(yàn)的第4期需要好的研究以觀察并發(fā)癥及真實(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生,。
