長(zhǎng)久以來(lái),，我國(guó)的藥物研發(fā)及生產(chǎn)以仿制藥物為主,，且存在低水平仿制,、重復(fù)度高,、劑量混亂等現(xiàn)象。其中真正屬于我國(guó)自主研發(fā),、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新型藥物可謂“鳳毛麟角”,。
為支持和促進(jìn)我國(guó)制藥領(lǐng)域的不斷創(chuàng)新，國(guó)家和政府努力通過(guò)各項(xiàng)政策為制藥企業(yè)營(yíng)造良好環(huán)境,。目前,，通過(guò)各方努力，我國(guó)的“重量級(jí)”原創(chuàng)新藥屢屢獲得世界矚目,，向世界展現(xiàn)了“中國(guó)力量”,。
在此，本刊編輯通過(guò)對(duì)目前國(guó)產(chǎn)原研創(chuàng)新藥物的現(xiàn)狀及國(guó)家相關(guān)政策進(jìn)行梳理,，力爭(zhēng)為廣大讀者全景展示我國(guó)原創(chuàng)藥物的“征途”與“曙光”,。
政策頻利好，助力我國(guó)由仿制藥大國(guó)向藥物自主創(chuàng)新強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)變
據(jù)美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)公開(kāi)的數(shù)據(jù)顯示,，2010~2015年間FDA共批準(zhǔn)了209個(gè)新藥品種,，絕大多數(shù)屬于其本國(guó)制藥企業(yè)。與其相比,，我國(guó)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)的“江山”則長(zhǎng)期由各類仿制藥占據(jù),，以致中國(guó)一度被稱為仿制藥大國(guó)。近年來(lái),，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)不斷出臺(tái)政策,，旨在提高仿制藥審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量水平，但歸根結(jié)底,，“不破則不立”,，真正能夠使我國(guó)制藥行業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)水平得到提高的途徑，必須是不斷提高我國(guó)制藥企業(yè)的創(chuàng)新水平,。
新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)――國(guó)家決心
2008年8月,，國(guó)家原衛(wèi)生部和中國(guó)人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部牽頭組織的“重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)”(下簡(jiǎn)稱“重大專項(xiàng)”)正式啟動(dòng)實(shí)施，實(shí)施期限為2008~2020年,，是我國(guó)建國(guó)以來(lái)規(guī)模最大,、投入最多的科技計(jì)劃，亦是國(guó)家對(duì)于新藥創(chuàng)制最大力度的支持,。
此重大專項(xiàng)在新藥創(chuàng)制方面制定了3個(gè)目標(biāo)：①針對(duì)重大疾病，研制療效好,、副作用小,、價(jià)格便宜的藥品，為人民提供安全,、有效,、方便,、價(jià)廉的醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)，基本滿足人民日益增長(zhǎng)的健康和醫(yī)療要求;②構(gòu)筑國(guó)家藥物創(chuàng)新技術(shù)體系,，為創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)提供技術(shù)支撐;③探索并建立符合中國(guó)國(guó)情,、行之有效的創(chuàng)新藥物研制的新模式和新機(jī)制。
截至2014年,，中央財(cái)政經(jīng)費(fèi)已對(duì)此專項(xiàng)共投入130.5億元,。在其支持下，我國(guó)的原創(chuàng)新藥研發(fā)能力不斷提升,，自主創(chuàng)新藥物數(shù)量亦逐步增加,，共獲得新藥證書(shū)85件，臨床批件119件,，超額完成“十二五”新藥品種研發(fā)的目標(biāo),。“十三五”的新藥創(chuàng)制政策計(jì)劃將進(jìn)一步擴(kuò)大其支持范圍，目標(biāo)是研制30個(gè)新藥,，8~10個(gè)為原創(chuàng)性新藥,。
最嚴(yán)條文與助力政策連發(fā)――雷霆手段改革藥物評(píng)審
在新藥審評(píng)速度方面，我國(guó)依然遠(yuǎn)不及美國(guó)等國(guó)家,。例如,，F(xiàn)DA藥品評(píng)價(jià)和研究中心(CDER)可通過(guò)快速通道、突破性療法,、優(yōu)先審評(píng)和加速批準(zhǔn)這4種方法中的一種或幾種加速創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)和審評(píng)過(guò)程,，再加上FDA的處方藥申請(qǐng)付費(fèi)法案可確保其藥物審批的資金來(lái)源，以2014年為例,，F(xiàn)DA98%的新藥審批均能夠在既定日期甚至之前完成,，且78%的創(chuàng)新藥物在第一輪審評(píng)中就可獲批。
反觀我國(guó)長(zhǎng)期以來(lái)的現(xiàn)狀,，自主創(chuàng)新藥物研發(fā)已屬不易,，審評(píng)之路則更加阻滯。據(jù)相關(guān)資料顯示,，從2011年到2014年,，我國(guó)1.1類新藥的平均審評(píng)時(shí)間為42個(gè)月，申報(bào)臨床的平均審評(píng)時(shí)間為14個(gè)月;但相同情況下,，2003年至2013年,，美國(guó)、歐盟,、日本新藥申報(bào)生產(chǎn)獲批時(shí)間的中位數(shù)依次為304天,、459天和487天。重復(fù)申報(bào),、審批積壓,、流程冗繁等都是橫貫在原創(chuàng)新藥與市場(chǎng)間的一道道屏障,。
針對(duì)上述障礙，CFDA在2015年7月接連“出手”,，整改力度之大,，堪稱“雷霆之勢(shì)”。
7月22日,，CFDA發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告(2015年第117號(hào))》,，要求已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品，注冊(cè)申請(qǐng)開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作,，并要求申請(qǐng)人在8月25日前上交自查電子版報(bào)告,，或撤回申請(qǐng)。若核查中被發(fā)現(xiàn)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)的相關(guān)申請(qǐng)人將受到3年內(nèi)不能申請(qǐng)的懲罰,，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存在弄虛作假則會(huì)被吊銷資格,。CFDA用“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管,、最嚴(yán)厲的處罰,、最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)”定義本次核查方案。
7月31日,，《關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的若干政策意見(jiàn)的公告(2015年第140號(hào))》,，提出提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)懲注冊(cè)申報(bào)造假行為,、退回不符合條件的注冊(cè)申請(qǐng)等10條措施,，被業(yè)內(nèi)稱為“最嚴(yán)藥品評(píng)審令”。
兩文雖主要?jiǎng)χ阜轮扑帉徟?，但其凈化藥物審批環(huán)境,、清除審批積壓等方面的力度，亦勢(shì)必會(huì)有利于肅清原創(chuàng)新藥的審批之路,，并使制藥企業(yè)優(yōu)勝劣汰,，擴(kuò)大創(chuàng)新型藥企的生存空間，以引導(dǎo)和鼓勵(lì)更多的藥企進(jìn)行藥物創(chuàng)新研發(fā),。
在進(jìn)一步鼓勵(lì)我國(guó)制藥企業(yè)創(chuàng)新方面,，2015年8月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》[國(guó)發(fā)(2015)44號(hào),，下稱《意見(jiàn)》],，從國(guó)家最高層面上繼續(xù)助力藥物評(píng)審改革和創(chuàng)新藥物研發(fā)。
《意見(jiàn)》中將新藥定義由現(xiàn)行的“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的藥品”;另根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性,，將新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥;并對(duì)創(chuàng)新藥實(shí)行特殊審評(píng)審批制度,。國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)新藥的“身份”從此獲得了全新的國(guó)家正規(guī)認(rèn)證，上市之路亦有了官方的“保駕護(hù)航”。
“中國(guó)好聲音”,，我國(guó)自主創(chuàng)新藥物屢創(chuàng)佳績(jī)
“十年磨一劍”，是中國(guó)自主創(chuàng)新藥物研發(fā)的常態(tài),。在初期大環(huán)境尚未如今日般利好,、研發(fā)之路“荊棘遍布”的情況下，已有許多藥物研發(fā)者義無(wú)反顧地投入了創(chuàng)新藥物的長(zhǎng)期工作之中,。如今,，屬于他們的收獲之季陸續(xù)到來(lái)。在此,，小編特挑選近五年內(nèi)的重點(diǎn)原創(chuàng)藥物進(jìn)行盤點(diǎn),。
腫瘤領(lǐng)域：世界矚目
埃克替尼我國(guó)自主研發(fā)的小分子靶向抗癌藥物?？颂婺嵊?011年8月正式上市,。此藥被原國(guó)家衛(wèi)生部陳竺部長(zhǎng)稱為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”，入選2011年“十一五”國(guó)家重大科技成就巡回展;其研究被世界肺癌大會(huì)接受為大會(huì)報(bào)告,，亦在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上被接受為
壁報(bào)討論項(xiàng)目(Poster Discussion),。腫瘤學(xué)專家莫樹(shù)錦(Tony Mok)教授和海斯特(Rebecca S Heist)教授評(píng)價(jià)其是繼吉非替尼和厄洛替尼之后全球第三個(gè)用于晚期肺癌的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。
殊榮同至,，必有其因,，埃克替尼可謂創(chuàng)造了其所在領(lǐng)域的多項(xiàng)“第一”,，即全球第一個(gè)TKI互為對(duì)照的注冊(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn),、亞洲第一個(gè)TKI靶向抗腫瘤藥、中國(guó)第一個(gè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子抗腫瘤藥以及在中國(guó)第一次采用進(jìn)口專利藥做頭對(duì)頭雙盲對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn),。
在1月8日召開(kāi)的國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì),，“小分子靶向抗癌藥鹽酸埃克替尼開(kāi)發(fā)研究,、產(chǎn)業(yè)化和推廣應(yīng)用”項(xiàng)目更是獲得了2015年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng),。
甲磺酸阿帕替尼我國(guó)自主研發(fā)的首個(gè)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑――甲磺酸阿帕替尼于2014年12月批準(zhǔn)上市，是全球第一個(gè)在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物,，也是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后可明顯延長(zhǎng)生存期的單藥(符合方案人群的中位生存期達(dá)7.6個(gè)月,，較對(duì)照組延長(zhǎng)2個(gè)月)。同時(shí),，該藥是胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑,，可有效提高患者治療的依從性，并明顯減低治療費(fèi)用,。
甲磺酸阿帕替尼的肝癌Ⅱ期研究入選了ASCO優(yōu)秀壁報(bào)(poster highlights),，其胃癌Ⅱ期研究結(jié)果亦已在《臨床腫瘤學(xué)雜志》(JCO)發(fā)表，并被列入2013年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度十大進(jìn)展。
此外,，甲磺酸阿帕替尼在2015年亦榮獲了中國(guó)化學(xué)制藥行業(yè)協(xié)會(huì)所評(píng)選的“2015中國(guó)化學(xué)制藥行業(yè)創(chuàng)新藥特設(shè)獎(jiǎng)”,。
西達(dá)本胺2015年1月，我國(guó)國(guó)家863及重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)成果西達(dá)本胺獲準(zhǔn)全球上市,。西達(dá)本胺屬我國(guó)首個(gè)組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，亦是我國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的藥物,。PTCL在我國(guó)屬罕見(jiàn)病范疇,，該藥的上市將填補(bǔ)國(guó)內(nèi)臨床空白。此外,，西達(dá)本胺也成為我國(guó)首個(gè)授權(quán)美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家的原創(chuàng)新藥,。
抗感染領(lǐng)域：攻占難點(diǎn)
帕拉米韋氯化鈉注射液帕拉米韋是重度甲型或乙型流感病毒感染的治療藥物，是由我國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)的,、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化合物,。
CFDA藥品審評(píng)中心(CDE)采用早期介入、多渠道交流,、動(dòng)態(tài)補(bǔ)充資料等特殊審批程序和措施,，在2013年春季甲流疫情出現(xiàn)時(shí)，完成了這一藥品生產(chǎn)上市審評(píng),，及時(shí)為甲流治療和疫情防控提供了新的手段,。
嗎啉硝唑氯化鈉注射液?jiǎn)徇踹蚴俏覈?guó)自主研發(fā)和創(chuàng)制的全新抗厭氧菌藥品，其研發(fā)獲得了國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)支持,，于2014年4月獲批上市,。
嗎啉硝唑所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)證，即厭氧菌所導(dǎo)致的婦科盆腔炎,、化膿性闌尾炎和壞疽性闌尾炎一直是臨床治療難點(diǎn),。該藥品在上市后將為我國(guó)相關(guān)疾病的患者提供新的治療手段，拓展用藥選擇空間,。其他領(lǐng)域：花開(kāi)各處
艾瑞昔布是我國(guó)自主研發(fā)的新一代非類固醇類抗炎藥,，屬高度選擇性環(huán)氧合酶(COX)-2抑制劑，用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀,，副作用少,。本藥于2011年6月獲批上市，并獲得2015中國(guó)化學(xué)制藥行業(yè)創(chuàng)新藥特設(shè)獎(jiǎng),。
阿利沙坦酯阿利沙坦酯屬于沙坦類抗高血壓新藥,，在我國(guó)及西方主要國(guó)家擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，為國(guó)家863計(jì)劃科技成果,、“十一五”重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目,，于2013年10月批準(zhǔn)上市。
阿利沙坦酯具有毒性低、降壓效果一致性優(yōu)于同類產(chǎn)品(臨床對(duì)照藥物是氯沙坦),，且適合于長(zhǎng)期服用,。
康柏西普眼用注射液康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的首個(gè)治療年齡相關(guān)性黃斑變性的治療用生物制品藥物，于2013年12月獲批上市,。此藥亦是中國(guó)首個(gè)獲得世界衛(wèi)生組織國(guó)際通用名的新藥,。
康柏西普屬于抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的融合蛋白，可抑制病理性血管生成,。隨著我國(guó)老齡化步伐的加快，年齡相關(guān)性黃斑變性并導(dǎo)致失明的人數(shù)呈急速上升趨勢(shì),。針對(duì)這種情況,，CDE采取特殊審批程序，對(duì)此藥進(jìn)行審評(píng),。這個(gè)產(chǎn)品的批準(zhǔn)生產(chǎn)上市,，為解決我國(guó)對(duì)此病癥的臨床用藥可及性具有積極意義。
■結(jié)語(yǔ)
國(guó)家支持,、政策利好,、成功范例，我國(guó)新藥研發(fā)正步入“天時(shí),、地利,、人和”的良好狀態(tài)，民族制藥企業(yè)發(fā)展前景廣闊,。另根據(jù)CDE的相關(guān)審評(píng)數(shù)據(jù)來(lái)看,，原創(chuàng)新藥勢(shì)頭亦正在加強(qiáng)，但熱門藥物靶點(diǎn)“扎堆”研發(fā)的態(tài)勢(shì)亦不容忽視,。我國(guó)藥物研發(fā)領(lǐng)域英才輩出,，真心希望未來(lái)國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)新藥領(lǐng)域可以“百家爭(zhēng)鳴”，齊心協(xié)力使我國(guó)成為世界范圍的“制藥強(qiáng)國(guó)”,。
