近幾十年來(lái)，高血壓領(lǐng)域研究不斷取得進(jìn)展,，在發(fā)病機(jī)制中腎素-血管緊張素(Ang)-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活的核心作用一直是研究的熱點(diǎn),。Ang轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑(ACEI)和Ang受體1(AT1)拮抗劑(ARB)為靶向AngⅡ調(diào)節(jié)RAAS的兩類(lèi)降壓藥物，在臨床實(shí)踐和一些指南中,，常被作為等效和可互相替換的藥物應(yīng)用,。然而，無(wú)論是循證證據(jù)還是作用機(jī)制二者均存在差異,，能為患者帶來(lái)相同的最終獲益嗎?近期,，第十屆循證降壓論壇：優(yōu)化降壓研討會(huì)暨中歐專(zhuān)家交流會(huì)邀請(qǐng)加拿大多倫多大學(xué)、加拿大北約克總醫(yī)院心臟科斯特勞斯(MartinH.Strauss)教授針對(duì)“調(diào)節(jié)RAAS的藥物選擇是否對(duì)患者預(yù)后有影響”進(jìn)行了深入剖析,，Strauss教授在這一領(lǐng)域研究多年并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,、《柳葉刀》等著名期刊發(fā)表過(guò)多篇觀(guān)點(diǎn)獨(dú)到且具影響力的文章。我們還特邀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海市高血壓研究所王繼光教授,、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院廖玉華教授,，和南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院吳平生教授對(duì)這一熱點(diǎn)話(huà)題進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，現(xiàn)分享專(zhuān)家獨(dú)到觀(guān)點(diǎn)以饗讀者,。
Martin H. Strauss 教授
Strauss教授：認(rèn)知最大的敵人不是無(wú)知,，而是假象
悖論：ARB與ACEI具有相似療效?
ARB與ACEI同屬RAAS抑制劑，英國(guó),、加拿大等國(guó)的高血壓指南均對(duì)其進(jìn)行了與ACEI相同等級(jí)的推薦,。而歐洲高血壓指南則認(rèn)為,，ARB預(yù)防心肌梗死或全因死亡的作用可能遜于ACEI(JHypertens2013,31:1281)。二者作用真的相同嗎?在近年的多項(xiàng)高血壓研究中,，ACEI對(duì)心血管終點(diǎn)的益處不斷得到證實(shí),，其應(yīng)用也拓展到更加廣泛的人群。ADVANCE研究中,，對(duì)于糖尿病患者,，培哚普利/吲達(dá)帕胺組較安慰劑收縮壓平均5.6mmHg的差異，獲得了全因死亡率14%的顯著降低(P=0.025);EUROPA,、HOPE設(shè)計(jì)相似,，在血壓僅為正常高值的冠心病患者中，ACEI培哚普利或雷米普利組與安慰劑組很小的血壓差異,，卻使心血管終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低達(dá)20%和22%,。一項(xiàng)薈萃回歸分析顯示，相對(duì)于鈣拮抗劑(CCB),，ACEI有更好的獨(dú)立于血壓差異的冠心病預(yù)防作用(Hypertension2005,46:386),。綜上，Strauss教授認(rèn)為,，ACEI與ARB在緩解充血性心力衰竭,、預(yù)防卒中等方面療效相似，但在降低心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)方面存在差異,。
ACEI與ARB的差異：從機(jī)制到臨床證據(jù)
ACEI與ARB之間的差異究竟從何而來(lái)?眾所周知,，RAAS在血管收縮、高血壓和水鈉潴留中有重要調(diào)節(jié)作用,，這也是RAAS抑制劑作為降壓藥物的機(jī)制,，此外，AngⅡ也參與心,、腦,、腎等臟器的生理作用調(diào)節(jié)。Strauss教授介紹,，ACEI通過(guò)作用于ACE,，除抑制AngⅡ外，還激活緩激肽,，產(chǎn)生缺血預(yù)處理,、內(nèi)皮保護(hù)、纖維蛋白溶解等作用;而ARB抑制AT1,，可能造成AT2反饋性激活,，后者與斑塊破裂、不良血管重構(gòu)相關(guān)(Circulation2006,111:838)。上述結(jié)論也被BPLTTC薈萃分析所證實(shí),，在同等降壓作用下,，ACEI可使心肌梗死和心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較ARB降低15%(P=0.0001)(Jhypertens2007,25:951)。此外,，Strauss教授還指出,，ARB之所以會(huì)被認(rèn)為具有和ACEI“等同的療效”，可能與其得出該結(jié)論的研究質(zhì)量有關(guān),。隨機(jī)雙盲研究是“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究”,，而開(kāi)放式的臨床研究則被稱(chēng)為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究”。在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究分析中ARB表現(xiàn)出很多的心血管保護(hù)作用;而低偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究分析則顯示,，其對(duì)全因死亡和心肌梗死無(wú)顯著影響,。Strauss教授強(qiáng)調(diào)，機(jī)制和臨床證據(jù)均顯示,，ACEI具有與ARB不同的降低死亡率的獨(dú)特益處,。
多項(xiàng)薈萃分析均顯示ACEI終點(diǎn)事件獲益更大
Strauss教授2006年發(fā)表的薈萃分析(Circulation2006,111:838)顯示，ACEI和ARB在降低卒中發(fā)生方面表現(xiàn)接近,，ACEI可顯著降低患者全因死亡,、心血管死亡和心肌梗死發(fā)生率，ARB沒(méi)有上述作用且使心肌梗死發(fā)生率升高8%,。他在2010年進(jìn)行的一項(xiàng)有關(guān)ARB研究的薈萃分析再次證實(shí)了上述結(jié)論。2011年另一項(xiàng)薈萃分析指出,，盡管ARB治療沒(méi)有危害,，且較安慰劑降低血壓，但心肌梗死或心血管死亡率終點(diǎn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯益處(BMJ2011,342:d2234),。2012年一項(xiàng)薈萃分析納入自2000年起的ACEI和ARB同期比較試驗(yàn),，結(jié)果表明，RAAS抑制劑總體降低5%的全因死亡率(P=0.032),，ACEI降低10%(P=0.004),，ARB則對(duì)全因死亡率無(wú)顯著作用(P=0.68)(圖)，這提示RAAS抑制劑對(duì)全因死亡率的總體改善是由ACEI貢獻(xiàn)的,，而其中三項(xiàng)培哚普利相關(guān)研究ASCOT-BPLA,、ADVANCE、HYVET的獲益決定了最終ACEI對(duì)全因死亡的顯著作用(EuroHeartJ2012,33:2088),。2014年一項(xiàng)在糖尿病患者中進(jìn)行的大型薈萃分析表明,，ACEI可以顯著降低糖尿病患者全因死亡、心血管死亡和主要心血管事件發(fā)生率,，而ARB對(duì)上述轉(zhuǎn)歸無(wú)益(JAMA2014,174：773),。因此，ACEI和ARB的差異還被眾多薈萃分析所證實(shí),。
圖 臨床試驗(yàn)中ACEI和ARB對(duì)全因死亡率的效應(yīng)
■點(diǎn)評(píng)
根據(jù)臨床試驗(yàn)證據(jù)選擇降壓藥物
王繼光教授：高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病,，是腦卒中,、心肌梗死、心力衰竭,、腎功能不全等嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥最重要的危險(xiǎn)因素,。使用降壓藥物降低血壓，可有效預(yù)防各種心腦血管并發(fā)癥,。在目前指南推薦的常用降壓藥物中,，ACEI與ARB等RAAS抑制藥物均可有效控制血壓，預(yù)防心腦血管并發(fā)癥,，但ACEI同時(shí)還是心力衰竭,、冠心病等嚴(yán)重心血管疾病的基石治療之一。不論是心力衰竭,，還是冠心病,，ACEI都有廣泛的臨床試驗(yàn)證據(jù)。盡管后來(lái)在這些嚴(yán)重心血管疾病患者中進(jìn)行了多項(xiàng)頭對(duì)頭對(duì)比ACEI與ARB的臨床試驗(yàn),，ACEI始終是優(yōu)先選擇的RAAS藥物,。在不能耐受ACEI時(shí)，可考慮選擇ARB類(lèi)藥物,。RAS雙軸調(diào)節(jié)降低高血壓患者全因死亡率
廖玉華教授：多項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),，ACEI和ARB治療高血壓及其他心血管病高危患者的遠(yuǎn)期獲益(如心梗,、全因死亡等終點(diǎn))存在差異,，其原因可能與兩者作用機(jī)制不同有關(guān)。新型的RAS雙軸：ACE-AngⅡ(1~8)-AT1受體軸和ACE2-Ang(1~7)-Mas受體軸,，前者主要介導(dǎo)心血管致病作用,，后者具有心血管保護(hù)作用。ARB阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合后會(huì)反饋升高AngⅡ水平,，繼而通過(guò)一系列機(jī)制介導(dǎo)炎癥因子和纖溶酶原激活物抑制物1(PAI1)削弱它的保護(hù)作用,。ACEI通過(guò)抑制ACE減少AngⅡ的生成，阻滯血管收縮,、氧化應(yīng)激,、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和纖維化等病理生理效應(yīng);ACEI還可抑制緩激肽的降解,，繼而舒張動(dòng)脈血管和抑制血栓形成;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ACEI可較ARB更顯著地增加ACE2活性及升高Ang(1~7),，進(jìn)一步解釋了其心血管保護(hù)作用?？傊?，ACEI具有降低非血壓依賴(lài)性冠心病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)，我們更需要RAS雙軸的調(diào)節(jié)劑。中青年高血壓患者降壓治療首選ACEI
吳平生教授：我國(guó)高血壓治療的關(guān)鍵是采取有效措施提高患者的知曉率,、治療率和達(dá)標(biāo)率,，而什么樣的降壓治療的策略能帶來(lái)最大獲益則應(yīng)根據(jù)不同患者而異。近來(lái)引發(fā)熱議的SPRINT研究在強(qiáng)化降壓目標(biāo)和策略上也對(duì)我們有所啟發(fā),。該研究在整體心血管風(fēng)險(xiǎn)處于中等水平的患者中(年齡≥50歲,、收縮壓≥130mmHg、心血管風(fēng)險(xiǎn)升高或患有腎臟疾病,、無(wú)糖尿病,、卒中患者)進(jìn)行強(qiáng)化降壓治療，主要復(fù)合終點(diǎn)顯著降低25%;亞組分析還證實(shí),，不合并心血管疾病及不合并慢性腎病的患者獲益更大,。我國(guó)高血壓患者趨于年輕化，相當(dāng)一部分患者為中?；颊?，而其控制情況不佳，應(yīng)引起足夠重視,。證據(jù)顯示,，相對(duì)于60歲以上的老年患者，中青年患者的RAAS活性更高,，選擇RAAS抑制劑治療能達(dá)到更好的降壓效果,。高血壓指南推薦中青年患者應(yīng)首選RAAS抑制劑;2012年發(fā)表在《歐洲心臟病學(xué)雜志》的薈萃分析表明，在RAAS抑制劑總體死亡率降低中,，ACEI是獲益的主要原因,。因此，ACEI是中青年患者RAAS抑制的良好選擇,。
