近幾十年來,，高血壓領(lǐng)域研究不斷取得進展，在發(fā)病機制中腎素-血管緊張素(Ang)-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活的核心作用一直是研究的熱點,。Ang轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑(ACEI)和Ang受體1(AT1)拮抗劑(ARB)為靶向AngⅡ調(diào)節(jié)RAAS的兩類降壓藥物,，在臨床實踐和一些指南中，常被作為等效和可互相替換的藥物應用,。然而,，無論是循證證據(jù)還是作用機制二者均存在差異,，能為患者帶來相同的最終獲益嗎?近期，第十屆循證降壓論壇：優(yōu)化降壓研討會暨中歐專家交流會邀請加拿大多倫多大學,、加拿大北約克總醫(yī)院心臟科斯特勞斯(MartinH.Strauss)教授針對“調(diào)節(jié)RAAS的藥物選擇是否對患者預后有影響”進行了深入剖析,，Strauss教授在這一領(lǐng)域研究多年并在《新英格蘭醫(yī)學雜志》、《柳葉刀》等著名期刊發(fā)表過多篇觀點獨到且具影響力的文章,。我們還特邀上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院上海市高血壓研究所王繼光教授,、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院廖玉華教授，和南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院吳平生教授對這一熱點話題進行點評,，現(xiàn)分享專家獨到觀點以饗讀者,。
Martin H. Strauss 教授
Strauss教授：認知最大的敵人不是無知，而是假象
悖論：ARB與ACEI具有相似療效?
ARB與ACEI同屬RAAS抑制劑,，英國,、加拿大等國的高血壓指南均對其進行了與ACEI相同等級的推薦。而歐洲高血壓指南則認為,，ARB預防心肌梗死或全因死亡的作用可能遜于ACEI(JHypertens2013,31:1281),。二者作用真的相同嗎?在近年的多項高血壓研究中，ACEI對心血管終點的益處不斷得到證實,，其應用也拓展到更加廣泛的人群,。ADVANCE研究中，對于糖尿病患者,，培哚普利/吲達帕胺組較安慰劑收縮壓平均5.6mmHg的差異,，獲得了全因死亡率14%的顯著降低(P=0.025);EUROPA、HOPE設計相似,，在血壓僅為正常高值的冠心病患者中,，ACEI培哚普利或雷米普利組與安慰劑組很小的血壓差異，卻使心血管終點事件相對風險分別降低達20%和22%,。一項薈萃回歸分析顯示,，相對于鈣拮抗劑(CCB)，ACEI有更好的獨立于血壓差異的冠心病預防作用(Hypertension2005,46:386),。綜上,，Strauss教授認為，ACEI與ARB在緩解充血性心力衰竭,、預防卒中等方面療效相似,，但在降低心肌梗死和死亡風險方面存在差異。
ACEI與ARB的差異：從機制到臨床證據(jù)
ACEI與ARB之間的差異究竟從何而來?眾所周知,，RAAS在血管收縮,、高血壓和水鈉潴留中有重要調(diào)節(jié)作用，這也是RAAS抑制劑作為降壓藥物的機制，此外,，AngⅡ也參與心,、腦、腎等臟器的生理作用調(diào)節(jié),。Strauss教授介紹,，ACEI通過作用于ACE，除抑制AngⅡ外,，還激活緩激肽,，產(chǎn)生缺血預處理、內(nèi)皮保護,、纖維蛋白溶解等作用;而ARB抑制AT1,，可能造成AT2反饋性激活,，后者與斑塊破裂,、不良血管重構(gòu)相關(guān)(Circulation2006,111:838)。上述結(jié)論也被BPLTTC薈萃分析所證實,，在同等降壓作用下,，ACEI可使心肌梗死和心血管死亡相對風險較ARB降低15%(P=0.0001)(Jhypertens2007,25:951)。此外,，Strauss教授還指出,，ARB之所以會被認為具有和ACEI“等同的療效”，可能與其得出該結(jié)論的研究質(zhì)量有關(guān),。隨機雙盲研究是“低偏倚風險研究”,，而開放式的臨床研究則被稱為“高偏倚風險研究”。在高偏倚風險研究分析中ARB表現(xiàn)出很多的心血管保護作用;而低偏倚風險研究分析則顯示,，其對全因死亡和心肌梗死無顯著影響,。Strauss教授強調(diào)，機制和臨床證據(jù)均顯示,，ACEI具有與ARB不同的降低死亡率的獨特益處,。
多項薈萃分析均顯示ACEI終點事件獲益更大
Strauss教授2006年發(fā)表的薈萃分析(Circulation2006,111:838)顯示，ACEI和ARB在降低卒中發(fā)生方面表現(xiàn)接近,，ACEI可顯著降低患者全因死亡,、心血管死亡和心肌梗死發(fā)生率，ARB沒有上述作用且使心肌梗死發(fā)生率升高8%,。他在2010年進行的一項有關(guān)ARB研究的薈萃分析再次證實了上述結(jié)論,。2011年另一項薈萃分析指出，盡管ARB治療沒有危害,，且較安慰劑降低血壓,，但心肌梗死或心血管死亡率終點沒有發(fā)現(xiàn)明顯益處(BMJ2011,342:d2234)。2012年一項薈萃分析納入自2000年起的ACEI和ARB同期比較試驗，結(jié)果表明,，RAAS抑制劑總體降低5%的全因死亡率(P=0.032),，ACEI降低10%(P=0.004)，ARB則對全因死亡率無顯著作用(P=0.68)(圖),，這提示RAAS抑制劑對全因死亡率的總體改善是由ACEI貢獻的,，而其中三項培哚普利相關(guān)研究ASCOT-BPLA、ADVANCE,、HYVET的獲益決定了最終ACEI對全因死亡的顯著作用(EuroHeartJ2012,33:2088),。2014年一項在糖尿病患者中進行的大型薈萃分析表明，ACEI可以顯著降低糖尿病患者全因死亡,、心血管死亡和主要心血管事件發(fā)生率，而ARB對上述轉(zhuǎn)歸無益(JAMA2014,174：773),。因此,，ACEI和ARB的差異還被眾多薈萃分析所證實。
圖 臨床試驗中ACEI和ARB對全因死亡率的效應
■點評
根據(jù)臨床試驗證據(jù)選擇降壓藥物
王繼光教授：高血壓是最常見的心血管疾病,，是腦卒中,、心肌梗死、心力衰竭,、腎功能不全等嚴重心腦血管并發(fā)癥最重要的危險因素,。使用降壓藥物降低血壓，可有效預防各種心腦血管并發(fā)癥,。在目前指南推薦的常用降壓藥物中,，ACEI與ARB等RAAS抑制藥物均可有效控制血壓，預防心腦血管并發(fā)癥,，但ACEI同時還是心力衰竭,、冠心病等嚴重心血管疾病的基石治療之一。不論是心力衰竭,，還是冠心病,，ACEI都有廣泛的臨床試驗證據(jù)。盡管后來在這些嚴重心血管疾病患者中進行了多項頭對頭對比ACEI與ARB的臨床試驗,，ACEI始終是優(yōu)先選擇的RAAS藥物,。在不能耐受ACEI時，可考慮選擇ARB類藥物,。RAS雙軸調(diào)節(jié)降低高血壓患者全因死亡率
廖玉華教授：多項薈萃分析發(fā)現(xiàn),，ACEI和ARB治療高血壓及其他心血管病高危患者的遠期獲益(如心梗,、全因死亡等終點)存在差異,，其原因可能與兩者作用機制不同有關(guān),。新型的RAS雙軸：ACE-AngⅡ(1~8)-AT1受體軸和ACE2-Ang(1~7)-Mas受體軸，前者主要介導心血管致病作用,，后者具有心血管保護作用,。ARB阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合后會反饋升高AngⅡ水平，繼而通過一系列機制介導炎癥因子和纖溶酶原激活物抑制物1(PAI1)削弱它的保護作用,。ACEI通過抑制ACE減少AngⅡ的生成,，阻滯血管收縮、氧化應激,、炎癥反應,、細胞增殖和纖維化等病理生理效應;ACEI還可抑制緩激肽的降解,，繼而舒張動脈血管和抑制血栓形成;動物實驗發(fā)現(xiàn)ACEI可較ARB更顯著地增加ACE2活性及升高Ang(1~7),，進一步解釋了其心血管保護作用?？傊?，ACEI具有降低非血壓依賴性冠心病風險的效應，我們更需要RAS雙軸的調(diào)節(jié)劑,。中青年高血壓患者降壓治療首選ACEI
吳平生教授：我國高血壓治療的關(guān)鍵是采取有效措施提高患者的知曉率,、治療率和達標率,，而什么樣的降壓治療的策略能帶來最大獲益則應根據(jù)不同患者而異。近來引發(fā)熱議的SPRINT研究在強化降壓目標和策略上也對我們有所啟發(fā),。該研究在整體心血管風險處于中等水平的患者中(年齡≥50歲、收縮壓≥130mmHg,、心血管風險升高或患有腎臟疾病,、無糖尿病、卒中患者)進行強化降壓治療,，主要復合終點顯著降低25%;亞組分析還證實,，不合并心血管疾病及不合并慢性腎病的患者獲益更大。我國高血壓患者趨于年輕化,，相當一部分患者為中?；颊撸淇刂魄闆r不佳,，應引起足夠重視,。證據(jù)顯示，相對于60歲以上的老年患者,，中青年患者的RAAS活性更高,，選擇RAAS抑制劑治療能達到更好的降壓效果。高血壓指南推薦中青年患者應首選RAAS抑制劑;2012年發(fā)表在《歐洲心臟病學雜志》的薈萃分析表明，在RAAS抑制劑總體死亡率降低中,，ACEI是獲益的主要原因,。因此，ACEI是中青年患者RAAS抑制的良好選擇,。
