抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心臟毒性不僅影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至可能危及患者的生命，因此早期監(jiān)測(cè)和早期預(yù)防顯得尤為重要,。盡早發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物導(dǎo)致心臟毒性的高危患者,，篩選可靠的早期預(yù)測(cè)手段,，是目前防治抗腫瘤藥物導(dǎo)致心臟毒性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
本報(bào)特邀北京大學(xué)第三醫(yī)院李海燕和楊麗教授組稿，從一例抗腫瘤藥物引起心力衰竭的病例說起,，介紹抗腫瘤藥物致心力衰竭的檢測(cè)方法和發(fā)病機(jī)制,，以及腫瘤與心血管疾病共有的危險(xiǎn)因素。
病例報(bào)告
北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科 李蕾 趙威
患者女性,，現(xiàn)年66歲,。2008年7月29日于北京大學(xué)人民醫(yī)院確診左乳導(dǎo)管原位癌，于2008年10月30日行左乳癌改良根治術(shù),，手術(shù)前后分別接受4個(gè)周期化療：TA方案(紫杉醇270mg,，表柔比星110mg)，紫杉醇總劑量2160mg,，表柔比星880mg,，術(shù)后規(guī)律服用“來曲唑”5年?；熐俺曅膭?dòng)圖未發(fā)現(xiàn)異常,。
患者2001年發(fā)現(xiàn)高血壓病和糖尿病，平時(shí)血壓及血糖控制滿意,。
2009年6月于8個(gè)療程化療后患者出現(xiàn)活動(dòng)時(shí)呼吸困難，伴食欲不振,，診斷為“心力衰竭,、胸腔積液”。復(fù)查超聲心動(dòng)圖示心臟結(jié)構(gòu)功能受損：左房擴(kuò)大(前后徑39.3mm),，左室舒張末內(nèi)徑：49.4mm,，輕度肺動(dòng)脈高壓，左室舒張功能減退,，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)為46%,，經(jīng)治療癥狀緩解。
2010年患者再次出現(xiàn)活動(dòng)耐量逐漸下降,，夜間陣發(fā)性呼吸困難,，咳白色泡沫樣痰，伴下肢水腫,，尿量明顯減少,，2011年以“心力衰竭”住院治療，血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)>5000ng/ml,，復(fù)查超聲心動(dòng)圖示左房大(前后徑41.2mm),，左室舒張末期內(nèi)徑52.8mm，二尖瓣,、三尖瓣輕度反流,，肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)55mmHg，LVEF30%，室間隔與室壁明顯不同步,，左室壁運(yùn)動(dòng)彌漫性減低,。心衰病因考慮與乳腺癌化療藥物相關(guān)，診斷為“藥物性心肌病”,。2012年,，患者置入三腔起搏器行心臟再同步化治療。
術(shù)后患者心衰癥狀無明顯緩解,，活動(dòng)耐量明顯下降,。復(fù)查超聲心動(dòng)圖示左心擴(kuò)大(前后徑42.6mm)，左室舒張末期內(nèi)徑54.8mm,，左室各壁彌漫運(yùn)動(dòng)減低,，LVEF24%。此后反復(fù)以“心力衰竭”住院治療,。
2016年1月,，患者因呼吸困難加重在阜外醫(yī)院住院治療，診斷為“難治性心力衰竭”,，建議行心臟移植,。
病例討論
北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科 徐偉仙 李海燕
在這個(gè)病例中，患者為絕經(jīng)后女性,，有高血壓,、糖尿病病史，接受蒽環(huán)類化療藥表柔比星治療,，且治療劑量較大(880mg),，是抗腫瘤藥物導(dǎo)致心力衰竭的高危患者,。
患者化療前心功能正常,，化療后出現(xiàn)呼吸困難、活動(dòng)耐量下降等臨床癥狀,，超聲心動(dòng)圖提示左室射血分?jǐn)?shù)明顯下降,，血NT-ProBNP明顯升高，心力衰竭診斷明確,，結(jié)合患者的病史,，考慮為蒽環(huán)類化療藥物所致心肌病。由蒽環(huán)類化療藥物引起的心臟毒性往往是不可逆的,，患者預(yù)后差,。因此，盡早發(fā)現(xiàn)并監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心臟毒性尤為重要,。目前臨床上監(jiān)測(cè)心肌損傷手段很多,，主要包括心電圖,、影像學(xué)檢查(超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像和放射性核素心室成像等),、血生化指標(biāo)以及有創(chuàng)檢查(心內(nèi)膜心肌活檢),。
下面重點(diǎn)討論目前臨床常用的超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像及生物標(biāo)志物的應(yīng)用,。
超聲心動(dòng)圖――最常用檢查方法之一
北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科 陳少敏 李昭屏
超聲心動(dòng)圖通過左心室收縮和舒張功能測(cè)量,、組織多普勒技術(shù)及斑點(diǎn)追蹤技術(shù)等評(píng)估心臟功能的方法，可以識(shí)別和預(yù)測(cè)化療所致心臟損害,，是目前評(píng)估抗腫瘤藥物所致心臟毒性最常用的檢查方法之一,。
左室收縮功能測(cè)量
二維超聲心動(dòng)圖測(cè)量的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)是一個(gè)公認(rèn)的評(píng)估左心室收縮功能及心力衰竭患者預(yù)后的指標(biāo)，已被廣泛用于評(píng)估和監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物的心臟毒性,。
2002年,，美國心臟評(píng)估委員會(huì)(CREC)首次對(duì)曲妥珠單抗相關(guān)的心臟毒性進(jìn)行定義：LVEF較基線降低至少5%至絕對(duì)值<55%，伴有心力衰竭的癥狀或體征;或LVEF較基線降低至少10%至絕對(duì)值<55%,，不伴有心力衰竭的癥狀或體征,。目前臨床研究中關(guān)于抗腫瘤藥物心臟毒性的定義大多沿用這一標(biāo)準(zhǔn)。我國蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南也主要是依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)來定義心臟毒性的,。
2014年,，美國超聲學(xué)會(huì)和歐洲心血管影像學(xué)會(huì)制定的專家共識(shí)對(duì)腫瘤治療相關(guān)心臟功能異常(CTRCD)定義為：LVEF較基線值下降10%至絕對(duì)值小于53%，不論是否伴有心力衰竭的癥狀及體征,，并在2~3周后重復(fù)進(jìn)行一次檢查仍為上述結(jié)果,。但上述標(biāo)準(zhǔn)并未在臨床研究中得到廣泛應(yīng)用。
三維超聲心動(dòng)圖在數(shù)學(xué)模型,、幾何假設(shè)、心室透視性等方面可以彌補(bǔ)二維超聲心動(dòng)圖的不足,，可以較為準(zhǔn)確而客觀地計(jì)算LVEF,，較二維超聲變異性更小，但分辨率低,。
運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可通過測(cè)量運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下的LVEF,，發(fā)現(xiàn)潛在的心肌損害，但不足之處在于腫瘤患者達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)量有一定的困難,，且可重復(fù)性差,，因而對(duì)于長期隨訪患者心功能變化存在局限。
左室舒張功能測(cè)量
利用LVEF評(píng)價(jià)心臟毒性的局限性在于不能早期發(fā)現(xiàn)心臟損害,，而一旦出現(xiàn)LVEF明顯下降,，其功能損傷已經(jīng)難以逆轉(zhuǎn)。因此,，探索更敏感的其他超聲心動(dòng)圖的參數(shù)用以評(píng)估亞臨床心肌損害非常重要,。研究顯示,，利用多普勒獲得的左心室舒張功能指標(biāo)(包括二尖瓣舒張期血流速度E峰和A峰的比值E/A、二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度E',、E/E'等)較LVEF在早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性方面具有更好的敏感性,。但是，由于通過上述指標(biāo)判斷舒張功能減退在正常人中也有一定的發(fā)生率,，因此,，舒張功能指標(biāo)對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性的價(jià)值仍具有爭議。
超聲心動(dòng)圖斑點(diǎn)追蹤技術(shù)
超聲心動(dòng)圖斑點(diǎn)追蹤技術(shù)是近幾年來發(fā)展起來的新技術(shù),，在二維或三維圖像的基礎(chǔ)上,，在心室壁中選定一定范圍的感興趣區(qū)域，隨著心動(dòng)周期,，分析軟件根據(jù)組織灰階自動(dòng)逐幀頻追蹤上述感興趣區(qū)域內(nèi)心肌組織像素的位置和運(yùn)動(dòng),，并與第一幀頻圖像中的位置相比較，計(jì)算各階段心肌的變形及變形速度,，即心肌應(yīng)變和應(yīng)變率,，包括縱向應(yīng)變、徑向應(yīng)變,、周向應(yīng)變,、應(yīng)變力、旋轉(zhuǎn)等多個(gè)運(yùn)動(dòng)參數(shù),，能夠客觀地反映心肌整體及局部功能的改變,，有助于發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法無法檢測(cè)到的隱匿性心肌功能損害。目前已有多項(xiàng)臨床研究顯示,，利用斑點(diǎn)追蹤技術(shù)獲得的應(yīng)變相關(guān)數(shù)據(jù)可以較LVEF更早發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心臟損害,。
研究顯示，化療早期(3個(gè)月)縱向應(yīng)變(longitudinalstrain,，LS)下降對(duì)患者后續(xù)出現(xiàn)LVEF<50%有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.0001),。2014年美國超聲協(xié)會(huì)、歐洲心血管影像學(xué)會(huì)的專家共識(shí)指出,，抗腫瘤藥物治療中整體LS較基線下降<8%無臨床意義,，而下降>15%提示心臟損害的可能性很大。
總之,，超聲心動(dòng)圖因其經(jīng)濟(jì),、無創(chuàng)、普及性高等獨(dú)特優(yōu)勢(shì),，在監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物造成的心臟毒性中起著重要作用,。傳統(tǒng)的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LVEF評(píng)價(jià)心臟毒性仍被普遍接受，但其不能發(fā)現(xiàn)早期的心臟損害,。新出現(xiàn)的依托于斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的應(yīng)變及應(yīng)變率測(cè)量對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物導(dǎo)致的亞臨床左心室功能異常具有重要的應(yīng)用價(jià)值,。
生物標(biāo)志物――定期監(jiān)測(cè)有助降低心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)
北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科 徐偉仙
心肌肌鈣蛋白是肌鈣蛋白復(fù)合體的多肽亞單位,。肌鈣蛋白是參與肌肉收縮的重要調(diào)節(jié)蛋白，分別由源于不同基因的3個(gè)亞基組成：心肌肌鈣蛋白C(cTnC),、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和心肌肌鈣蛋白I(cTnI),。在心肌發(fā)生變性壞死、細(xì)胞膜破損時(shí),，cTnI和cTnT彌散進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì),，出現(xiàn)在外周血中。應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTnT/cTnI的水平顯著增高,，且與心臟舒張功能不全相關(guān),。在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前，cTnT/cTnI即可檢測(cè)到阿霉素等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性,。
腦鈉肽(BNP)和N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是目前公認(rèn)的心力衰竭的常用指標(biāo),，濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo),，可依此評(píng)價(jià)心臟功能,。既往研究也顯示腫瘤患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNP/NT-proBNP的升高與左室功能損害相關(guān)。
歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)關(guān)于化療藥物心臟毒性的臨床實(shí)踐指南建議：在抗腫瘤化療中,，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)cTnI(化療結(jié)束時(shí),，結(jié)束后12、24,、36,、72小時(shí)以及化療結(jié)束后1個(gè)月)和BNP(化療結(jié)束時(shí)和結(jié)束后72小時(shí))，以降低心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。
心臟MRI――全面評(píng)估化療所致心臟損害
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院國家心血管病中心阜外醫(yī)院磁共振影像科 陸敏杰
在化療藥物引起心功能損害之前,，組織水平上的心肌損傷主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞炎癥、空泡化,、細(xì)胞腫脹或水腫,，繼而發(fā)生心肌纖維化。而臨床上將心肌活檢作為常規(guī)手段檢測(cè)化療藥物的心肌損傷目前并不能實(shí)現(xiàn),。
近年來，被譽(yù)為無創(chuàng)病理學(xué)檢查,、組織分辨力最高且完全對(duì)人體無害的影像學(xué)檢查手段――心血管磁共振成像在化療心肌細(xì)胞毒性損傷評(píng)估中的價(jià)值越來越重要,，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。
心功能
作為心功能評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn),，高時(shí)間與空間分辨力的磁共振電影能夠早期探測(cè)到心肌細(xì)胞化療毒性反應(yīng),，包括左室容積、質(zhì)量,、心功能等細(xì)微變化,。有研究顯示,，應(yīng)用蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌3天后，左室心肌質(zhì)量增加是預(yù)測(cè)1年后LVEF減低的危險(xiǎn)因素,。另一項(xiàng)研究提示,，左室收縮末容積增加是化療心肌細(xì)胞損傷的最早預(yù)警指標(biāo)，甚至早于肌鈣蛋白升高及左室長軸室壁張力損害,。
室壁張力
室壁張力的改變是評(píng)估早期心功能損害的敏感指標(biāo),，室壁的縱向及環(huán)向張力的減低要早于LVEF減低。尤其是最近出現(xiàn)的心肌功能追蹤(myocardialfeaturetracking)技術(shù),，大大簡化了室壁張力評(píng)估的復(fù)雜性,。
心肌炎癥
對(duì)比劑增強(qiáng)的T1WI是評(píng)估心肌炎表現(xiàn)的經(jīng)典方法。心肌炎時(shí),，由于細(xì)胞外間質(zhì)容積及心肌細(xì)胞早期損傷所致的水分子交換活躍度的增加,，因此呈明顯強(qiáng)化(信號(hào)強(qiáng)度高于骨骼肌)。
心肌水腫
T2WI或T2Mapping可評(píng)估心肌水腫,，表現(xiàn)為T2WI高信號(hào)或T2值升高,。
對(duì)比劑延遲強(qiáng)化
對(duì)比劑延遲強(qiáng)化(LateGadoliniumEnhancement，LGE)是評(píng)估心肌梗死及心肌纖維化的經(jīng)典方法,，因此也同樣可用于化療所致心肌損傷,，特別是遲發(fā)不可逆的心肌損害。
化療后心肌損傷LGE的表現(xiàn)并不統(tǒng)一,，有研究提示,，化療所致的心肌損傷在LGE上表現(xiàn)為心外膜下類似心肌炎的強(qiáng)化特征。一組乳腺癌應(yīng)用蒽環(huán)類藥物和曲妥單抗化療后的患者,，上述特征的LGE發(fā)生率高達(dá)94%,。而在一組非何杰金淋巴瘤患者化療后3個(gè)月，約30%的患者表現(xiàn)為進(jìn)行性心肌壁內(nèi)LGE,。研究顯示,，一旦出現(xiàn)LGE，即使停止化療并給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或β受體阻滯劑,，患者的心功能并不改善甚至仍會(huì)進(jìn)一步減低,。
動(dòng)脈壁僵硬度評(píng)估
一般認(rèn)為，隨著年齡的增長,，主動(dòng)脈管壁的僵硬度亦會(huì)增加,，且與心血管事件相關(guān)。有研究顯示,，乳腺癌或血液系統(tǒng)惡性腫瘤經(jīng)蒽環(huán)類藥物化療后,，通過流速編碼的相位對(duì)比電影發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈血流脈沖流速增加，而升主動(dòng)脈隨心動(dòng)周期的管腔變化幅度縮小,。上述征象提示主動(dòng)脈管壁的順應(yīng)性減低,，或者僵硬度提高,。
心肌彌漫纖維化
化療所致的局灶性心肌纖維化可通過常規(guī)LGE評(píng)估，但有些藥物所致的心肌損傷可能是漸近性彌漫性心肌纖維化,，此時(shí),，LGE由于缺少正常心肌對(duì)照，而可能低估化療所致的遲發(fā)性心肌損傷,。新興的T1mapping成像及細(xì)胞外間質(zhì)容積分?jǐn)?shù)(extracellularvolumefraction,ECV)則能夠克服傳統(tǒng)LGE的局限性,，定量評(píng)估心肌纖維化。
基于磁共振成像的心肌炎癥及水腫能夠提示化療早期的心肌損害,，并預(yù)示心功能障礙,。室壁張力的變化提示早期的心室功能異常。雖然化療心肌損傷的LGE形態(tài)各異,，但卻是未來心血管主要事件(MACE)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。新興的T1mapping成像及ECV能夠定量評(píng)估彌漫性心肌纖維化，在化療所致的遲發(fā)性亞臨床心肌損害以及隨訪中具有重要的應(yīng)用價(jià)值,。
結(jié)語
目前,，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制仍未完全明確，可能的主要機(jī)制是活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生及促進(jìn)心肌的氧化應(yīng)激,，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA的損傷等,。其他機(jī)制包括藥物毒性代謝產(chǎn)物的形成，抑制核苷酸及蛋白合成,，血管活性胺的釋放,，降低特異性基因的表達(dá)，線粒體膜綁定的損害,，誘導(dǎo)凋亡,，干擾細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)以及呼吸鏈蛋白的改變等。
盡管抗腫瘤藥物導(dǎo)致心力衰竭的檢測(cè)手段很多,，但是至今仍然沒有研究證實(shí)哪一種檢測(cè)方法可以作為“金標(biāo)準(zhǔn)”,，在化療早期發(fā)現(xiàn)亞臨床心臟毒性損傷有很高的敏感度和特異度。探索更敏感,、更特異的生物標(biāo)志物是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn),。
針對(duì)抗腫瘤藥物引起心力衰竭的發(fā)病機(jī)制，研發(fā)預(yù)防和減輕抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心臟毒性的藥物也是目前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),，力求做到早發(fā)現(xiàn),、早監(jiān)測(cè)、早預(yù)防,、早治療抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心臟毒性,，提高腫瘤患者的治療療效和生活質(zhì)量,。
