阿司匹林在冠心病二級預(yù)防中的作用已得到肯定,，但在一級預(yù)防中的價(jià)值一直存在爭議,。2016年4月11日，美國預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)在《內(nèi)科學(xué)年鑒》雜志發(fā)布“阿司匹林用于心血管病(CVD)與結(jié)直腸癌一級預(yù)防的建議聲明”最終版本,，阿司匹林再次成為業(yè)界矚目的焦點(diǎn),。本期我們簡要梳理USPSTF聲明主要內(nèi)容及海外專家觀點(diǎn)。
USPSTF核心推薦
●50~59歲,、10年CVD風(fēng)險(xiǎn)≥10%的人群應(yīng)用阿司匹林一級預(yù)防可實(shí)現(xiàn)最大凈獲益;如果出血風(fēng)險(xiǎn)不高,、預(yù)期壽命≥10年且愿意每日服用小劑量阿司匹林至少10年，建議應(yīng)用以預(yù)防CVD和結(jié)直腸癌(B類推薦),。
●60~69歲,、10年CVD風(fēng)險(xiǎn)≥10%的人群亦有可能從阿司匹林中獲益，但凈獲益由于消化道出血風(fēng)險(xiǎn)升高及結(jié)直腸癌獲益降低而較小,，這部分人群應(yīng)用阿司匹林一級預(yù)防應(yīng)個體化(C類),。
●70歲以上和50歲以下人群，目前證據(jù)尚不足以權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益,，不推薦應(yīng)用阿司匹林預(yù)防CVD和結(jié)直腸癌(I類,，證據(jù)不充分)。
心血管病預(yù)防
支持與爭議并存
1988-2005年,，6項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照研究的相繼發(fā)布引發(fā)大家對阿司匹林一級預(yù)防的關(guān)注,。PHS是阿司匹林一級預(yù)防領(lǐng)域的里程碑式研究。該研究顯示,，阿司匹林使首次心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低44%,，但未證實(shí)對卒中的益處。TPT,、HOT和PPP得出相似結(jié)論,，即阿司匹林一級預(yù)防可有效降低心血管事件發(fā)生率。但BMD結(jié)果與PHS不一致,，阿司匹林不能降低心肌梗死發(fā)生率,，且卒中發(fā)生率出現(xiàn)輕度升高趨勢。WHS則顯示,，阿司匹林不能顯著降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn),，但可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。
2009年,，抗栓試驗(yàn)協(xié)作組(ATT)對這6項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析,，結(jié)果顯示,，阿司匹林一級預(yù)防可使主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低12%，主要得益于降低非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)23%,，但對卒中和心血管死亡無顯著影響,。
2009年USPSTF發(fā)布建議聲明：男性45～79歲、女性55～79歲,，如果CVD獲益大于胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn),，建議服用阿司匹林(A類);男性<45歲、女性<55歲,，不推薦阿司匹林一級預(yù)防(D類);80歲以上人群,，不推薦(I類)。
2014年,，美國食品與藥物管理局(FDA)發(fā)表聲明稱，目前無足夠證據(jù)支持廣泛使用阿司匹林進(jìn)行心肌梗死和卒中的一級預(yù)防,。
2016年,，USPSTF進(jìn)一步納入5項(xiàng)一級預(yù)防試驗(yàn)(JPAD、POPADAD,、AAA,、ETDRS、JPPP),。結(jié)果顯示,，非致死性心肌梗死相對風(fēng)險(xiǎn)降低22%、卒中和死亡無顯著差異,、胃腸道大出血風(fēng)險(xiǎn)增加58%,。據(jù)此，USPSTF更加細(xì)化了對阿司匹林一級預(yù)防的人群分類,、并調(diào)整了推薦等級,。
結(jié)直腸癌預(yù)防
5~10年后可能獲益
2007年USPSTF發(fā)表聲明，反對在結(jié)直腸癌一般風(fēng)險(xiǎn)人群中常規(guī)使用阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌,。然而,，隨后發(fā)布的幾項(xiàng)研究帶來了轉(zhuǎn)機(jī)。
在系統(tǒng)回顧近20項(xiàng)研究后,，USPSTF指出,，在CVD一級預(yù)防試驗(yàn)中，3.6~10.1年隨訪顯示,，阿司匹林和對照組癌癥死亡率[相對風(fēng)險(xiǎn)(RR)=0.96,，10項(xiàng)試驗(yàn)]和癌癥發(fā)生率(RR=0.98，6項(xiàng)試驗(yàn))相似,。在CVD一級和二級預(yù)防試驗(yàn)中,，服用阿司匹林者20年結(jié)直腸癌死亡率降低(RR=0.67,，4項(xiàng)試驗(yàn));阿司匹林服用10~19年后，顯示出降低結(jié)直腸癌發(fā)病的獲益(RR=0.60,，3項(xiàng)試驗(yàn)),。
USPSTF認(rèn)為，結(jié)直腸癌預(yù)防在阿司匹林總體健康獲益中扮演重要角色,?；颊咝钁?yīng)用阿司匹林至少5~10年，方可實(shí)現(xiàn)此種潛在獲益;因而,，在50~59歲開始應(yīng)用更有可能產(chǎn)生效果,。
■專家觀點(diǎn)
“阿司匹林預(yù)防CVD凈獲益較小，預(yù)防結(jié)直腸癌仍有很多不確定之處,。”
英國牛津大學(xué)拜金德(Baignet)教授在同期述評中稱,，USPSTF最新結(jié)果與ATT報(bào)告基本相同，不出意料,，他們均發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有輕度心血管獲益,、以及較小的出血風(fēng)險(xiǎn)，并且均發(fā)現(xiàn)阿司匹林凈獲益較小,，約為減少1~2起事件/1000人-年,。ATT分析顯示，CVD與出血的絕對風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),，因而,，即使合并多個CVD危險(xiǎn)因素的人群，應(yīng)用阿司匹林的凈獲益可能也比較小,。
WHS研究長期隨訪結(jié)果表明,，隔天服用100mg阿司匹林可減少結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)，該獲益在10年后出現(xiàn);但PHS研究進(jìn)一步隨訪結(jié)果尚不明確(此前12年隨訪顯示,，隔天服用325mg阿司匹林對結(jié)直腸癌預(yù)防沒有效果),。正在進(jìn)行中的ACCEPT-D、ARRIVE,、ASPREE,、ASCEND、TIPS-3等研究將提供更多信息,。
“阿司匹林不是萬能藥,，控制和預(yù)防CVD最根本的措施需要從降低危險(xiǎn)因素做起。”
美國美國奧克斯納診所奧克斯納診所高磊醫(yī)生在接受本報(bào)記者采訪時稱,，CVD的眾多危險(xiǎn)因素(除高膽固醇外)同樣也是主要出血危險(xiǎn)因素,，包括年齡、男性,、高血壓,、糖尿病,、吸煙以及肥胖等。因此,，在合并多個心血管危險(xiǎn)因素的人群中,，使用阿司匹林的獲益會在很大程度上被出血風(fēng)險(xiǎn)降低。我們需認(rèn)識到,，阿司匹林不是萬能藥,，它的使用需要與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相聯(lián)系?？刂坪皖A(yù)防CVD最根本的措施需要從降低危險(xiǎn)因素做起,。2010年美國心臟學(xué)會(AHA)發(fā)布的心血管疾病人群預(yù)防指南，即“Life’sSimple7”,，很好地概括了7個主要的心血管危險(xiǎn)因素,，即運(yùn)動、戒煙,、飲食調(diào)整,、控制體重、控制血壓,、降低血糖和控制膽固醇。一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，達(dá)到5項(xiàng)指標(biāo)以上的人群將比一項(xiàng)都不達(dá)標(biāo)的人群在5年內(nèi)降低55%的死亡率,。
“幾項(xiàng)正在CVD高危人群中進(jìn)行的研究有望帶給我們更多認(rèn)識。”
阿司匹林一級預(yù)防的早期積極擁護(hù)者麥克馬斯特大學(xué)(McMaster)尤瑟夫(SalimYusuf)博士在接受外媒采訪時稱,，“現(xiàn)在我認(rèn)為支持阿司匹林一級預(yù)防的證據(jù)不夠充分,。很重要的一部分?jǐn)?shù)據(jù)均來自低危人群(例如醫(yī)生和其他健康從業(yè)者)。幾項(xiàng)正在進(jìn)行中的試驗(yàn)關(guān)注無CVD的高危人群(老年,、合并糖尿病,、其他危險(xiǎn)因素)，其結(jié)果有望在5年之內(nèi)揭曉,，屆時將帶給我們更多認(rèn)識”,。
USPSTF聲明指出，阿司匹林一級預(yù)防獲益與風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡取決于4個關(guān)鍵因素
1 出血風(fēng)險(xiǎn) 在胃腸道或顱內(nèi)出血高風(fēng)險(xiǎn)人群,，阿司匹林應(yīng)用弊大于利,。
阿司匹林長期應(yīng)用增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，其危險(xiǎn)因素包括大劑量,、持續(xù)時間長,、消化道潰瘍或上消化道疼痛病史、出血性疾病,、腎衰,、嚴(yán)重肝臟疾病以及血小板減少,。此外，小劑量應(yīng)用阿司匹林增加胃腸道和顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素還包括合用抗凝藥與非類固醇類抗炎藥,、高血壓未控制,、男性及老年。
2 患者意愿 那些不愿意長期,、每日服藥的患者,，不適合應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防。
3 基線CVD風(fēng)險(xiǎn) 與CVD風(fēng)險(xiǎn)接近10%閾值的人群相比,，CVD風(fēng)險(xiǎn)越高,，從阿司匹林治療中獲益越多。盡管CVD風(fēng)險(xiǎn)較低者仍然有可能獲益,，但達(dá)到良好獲益-風(fēng)險(xiǎn)比的可能性降低,。
4 年齡 50~59歲：該年齡段人群獲益最大。
60~69歲：在該年齡段人群中,，CVD風(fēng)險(xiǎn)越高,，獲得良好獲益-風(fēng)險(xiǎn)比的可能性越大;年齡越小，從結(jié)直腸癌預(yù)防中獲益的可能性越大,。該年齡段患者如果依照醫(yī)生的建議已開始服用阿司匹林,，應(yīng)堅(jiān)持用藥除非出現(xiàn)新的出血風(fēng)險(xiǎn)。
70歲以上：無法權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn),。如果已經(jīng)開始服用阿司匹林,，應(yīng)與醫(yī)生討論是否應(yīng)該繼續(xù)用藥。
喬治城大學(xué)(Georgetown)醫(yī)學(xué)院家庭醫(yī)生林林((KennyLin)博士在接受外媒采訪時稱,，“在實(shí)際操作中,，我感受到USPSTF推薦有時很難落實(shí)，我們需要使用風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器和量表來權(quán)衡不同年齡患者心血管預(yù)防與出血風(fēng)險(xiǎn),。有些患者風(fēng)險(xiǎn)與獲益相當(dāng),，這就需要臨床醫(yī)生與患者共同決策。”
美國奧克斯納診所高磊醫(yī)生所高磊醫(yī)生在接受本報(bào)記者采訪時稱,，USPSTF新指南更具證據(jù)性,、科學(xué)性、合理性,，應(yīng)該會為更多臨床工作者和有效人群所接受,。其他指南的建議針對阿司匹林一級預(yù)防建議，全球指南存在一定差異,。2010年AHA和美國腦卒中學(xué)會(ASA)一級預(yù)防指南建議,，10年CVD風(fēng)險(xiǎn)為6%~10%的患者，建議服用小劑量阿司匹林。美國糖尿病學(xué)會(ADA)建議,，10年CVD風(fēng)險(xiǎn)>10%且出血風(fēng)險(xiǎn)不高的1型或2型糖尿病患者,，建議服用小劑量阿司匹林。
然而,，2012年《歐洲心血管病預(yù)防指南》建議,，無明確心血管或腦血管疾病者，考慮到出血風(fēng)險(xiǎn),，不建議應(yīng)用阿司匹林作為一級預(yù)防(Ⅲ,，B)。
在我國,，2013年《抗血小板治療中國專家共識》建議,，對于心腦血管疾病一級預(yù)防，合并下述3項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素者建議服用阿司匹林75~100mg/d：男性≥50歲或女性絕經(jīng)后,、得到初步控制的高血壓,、糖尿病、高膽固醇血癥,、肥胖,、早發(fā)心腦血管病家族史(男性<55歲、女性<65歲),、吸煙,。合并慢性腎病的高血壓患者也應(yīng)使用阿司匹林。
表1 在1萬名男性中,，服用阿司匹林對特定事件（終生）的影響
表2 在1萬名女性中,，服用阿司匹林對特定事件（終生）的影響
