1月14日由國家衛(wèi)生計生委指導,，健康報社主辦的2017中國衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新發(fā)展高峰論壇在京召開,。部委領導、兩院院士,、資深專家齊聚一堂,，分享衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新成果和進展，謀劃科技創(chuàng)新發(fā)展大計,。
而在該論壇的重大新藥創(chuàng)新發(fā)展分論壇上,，陳凱先、陳志南,、黃璐琦3位院士,，張永祥、王軍志兩位研究員,，國家食品藥品監(jiān)督管理總局注冊司化藥處楊勝處長等領導和專家,，就我國“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項研發(fā)進展和趨勢等話題進行了深入剖析，清晰勾勒出我國由制藥大國向制藥強國加速轉變的宏偉藍圖,。
一
不能滿足于跟跑和并跑
——上海市科協(xié)主席陳凱先院士
醫(yī)藥研發(fā)的重心隨著世界疾病譜的變化也在不斷調整,，生物技術藥在全球范圍內增長速度相當之快，但全球藥品市場的50%仍被化學藥品所占據(jù),，化學藥在促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展,、保障人類健康方面仍然占據(jù)最重要的位置。從全球來看,，新興市場國家的藥物研發(fā)不斷崛起,，占據(jù)越來越大的比重。
近十幾年來,，我國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值一直保持著平穩(wěn)快速的增長：從2001年的2143億元穩(wěn)步增長到2015年的2.7萬億元左右,，2001年~2010年的復合增長率高達21.9%。我國的藥品實物產(chǎn)量也已躍居世界第一,，我國醫(yī)藥市場也已經(jīng)超越日本位居世界第二,。2004年~2010年的生物醫(yī)藥銷售收入復合增長率同樣以16.4%高居世界第一。
這些數(shù)字背后可以看到廣闊的前景,，但是也隱含著我國的研發(fā)創(chuàng)新與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)強國之間存在著巨大的差距,。我國第一個有自主知識產(chǎn)權的喹諾酮類藥物出現(xiàn)在2009年，比國際上晚了40年,；第一個非甾體抗炎藥比國際上晚了12年,；第一個靶向抗腫瘤藥物比國際上晚了10年。這幾個數(shù)字背后,，反映出的是我國化學創(chuàng)新藥物正在不斷縮短與國際的差距,。
重大新藥創(chuàng)制專項的實施有力地推動了創(chuàng)新藥物的研發(fā),。“十一五”期間，重大專項在化學藥的部署方面,，共安排專項投入10億元左右,，支持項目300多項；“十二五”期間支持的項目增加到接近600項,，其中一部分是從“十一五”延伸而來,，支持的經(jīng)費增加到22億元，新審批進入臨床或取得新藥證書的研究成果顯著增加,。
重大專項實施以來,，我國藥物創(chuàng)新體系建設成績顯著，初現(xiàn)雛形,，在新藥篩選,、藥代、制劑等平臺建設,，以企業(yè)為核心的創(chuàng)新孵化基地建設,，關鍵技術攻關等方面都取得了令人驕傲的成績。在全球最重要的4種國際性藥物化學期刊上,，我國1991年~2000年發(fā)表文章90篇,，2001年~2010年發(fā)表文章數(shù)量猛增到1720篇。以其中最重要的一種藥物化學雜志JMC為例,，2008年以前,，我國在該刊上發(fā)表論文數(shù)及投稿錄用率遠低于歐美及日本和印度等國；2009和2010年,，這兩項數(shù)據(jù)就有了較快上升，其中2010年的發(fā)表論文數(shù)與德國并列第五,，占該刊發(fā)表論文總數(shù)的5.43%,。
我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了模仿創(chuàng)新的階段，模仿國外的作用機制和靶點來創(chuàng)新化合物,，取得了不少成績,，研發(fā)了不少創(chuàng)新藥物，但在藥物研發(fā)最為關鍵的靶點上,，我國的創(chuàng)新還很少,。重大新藥創(chuàng)制要力爭進入原始創(chuàng)新階段，一方面不斷有新的品種出現(xiàn),，同時也要有新技術研究的突破來支撐更持久的創(chuàng)新,，把創(chuàng)新提高到更高的水平，從跟跑,、并跑,，逐漸實現(xiàn)在一些方面能夠領跑,。
二
迎接生物制藥的新挑戰(zhàn)
——第四軍醫(yī)大學陳志南院士
來自evaluate Pharma的最新數(shù)字顯示，全球生物技術藥物的產(chǎn)業(yè)和市場規(guī)模,，已經(jīng)由2014年的1613億美元增長到2015年的1789億美元,，增長率高達10.9%，遠超全部藥物2.5%的增長率,；同期我國的生物技術藥物產(chǎn)業(yè)和市場規(guī)模也由2750億元增長到2979億元,，年增長率為8.3%。
在生物技術產(chǎn)業(yè)“三分天下”的局面下,，抗體藥物是第一大產(chǎn)業(yè),，其2013年的全球銷售額為557.2億美元，2015年就達到了700億美元,。截至目前,，美國FDA和歐盟EMEA批準的抗體藥物已經(jīng)達到63個，近700億美元的全球銷售額也幾乎來自這63個抗體藥物,。除了主要用于腫瘤和RA治療,，近年來藥企相繼研發(fā)將抗體用于非癌適應證，諸如哮喘,、血脂異常,、多發(fā)性硬化癥等諸多領域，已經(jīng)取得關鍵進展,。
我國重大新藥創(chuàng)制專項中的生物藥領域項目中,，已經(jīng)上市或取得新藥證書的有6個，已經(jīng)完成三期臨床試驗的有10個,，正在進行三期臨床試驗的有4個,，二期臨床有5個?？贵w藥物是我國在“十三五”期間的一個重要發(fā)展方向,，我國應加強抗體發(fā)現(xiàn)技術平臺的建設，包括修飾性抗體藥物技術,、人源抗體開發(fā)技術,、高親和力抗體開發(fā)技術、基于抗原表位的新功能表位抗體等,。
在生產(chǎn)藥物產(chǎn)業(yè)化技術平臺方面,，我國應重點發(fā)力的方向包括，培養(yǎng)基開發(fā),、提純用填料開發(fā),、可拋棄型生產(chǎn)線、生產(chǎn)工藝及制劑開發(fā)平臺,、符合國際標準的大規(guī)模生產(chǎn)車間等,。最近國家發(fā)布了《“十三五”生物技術發(fā)展專項規(guī)劃》,，在對生物技術藥物的規(guī)劃中，就涉及細胞治療,、免疫治療,、基因治療等。我們要迎接新一輪的挑戰(zhàn),，規(guī)劃和規(guī)范這些技術,、治療方案等。
三
《中醫(yī)藥法》引領中藥創(chuàng)新
——中國中醫(yī)科學院常務副院長黃璐琦院士
2016年對于中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展來說,，可謂天時,、地利、人和,。年初連續(xù)發(fā)布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要》和《國家“十三五”規(guī)劃綱要》,，都明確提出了中醫(yī)藥的發(fā)展目標；8月,，全國衛(wèi)生與健康大會召開,，提出了新的國家衛(wèi)生政策，堅持中西醫(yī)并重,，推動中醫(yī)藥和西醫(yī)藥相互補充,、協(xié)調發(fā)展，努力實現(xiàn)中醫(yī)藥健康養(yǎng)生文化的創(chuàng)造性轉化和創(chuàng)新性發(fā)展,；年底,，歷經(jīng)33年艱辛歷程，《中醫(yī)藥法》終于獲得通過頒布,。
“十二五”期間,，重大新藥創(chuàng)制重大科技專項，支持了一批中藥新藥的研制,。2010年~2015年,，共有17個品種獲得了中藥新藥證書生產(chǎn)批件，分別有4個品種進入一期臨床試驗,、9個進入二期臨床試驗、2個進入三期臨床試驗,，另有9個品種獲得臨床批件即將開展臨床試驗,。在培育中藥品種的二次開發(fā)方面，已經(jīng)形成以系統(tǒng)工程學為指導的二次開發(fā)模式,，并且以臨床循證為證據(jù)進行了大規(guī)模的研究,，銷售過億的中藥大品種達到500余個，占中藥工業(yè)總產(chǎn)值的28%,。
重大新藥創(chuàng)制還促進了中藥質量的提升和保障,，形成了具有中藥特色的理論和技術體系,，并充分利用系統(tǒng)生物學、生物信息學,、分析化學等現(xiàn)代科學技術,，形成了一些評價方法，一共闡明了7大類中藥毒性的分子生物學機制,，5味有毒中藥外用功能被2010版《中國藥典》采納,。
在中藥現(xiàn)代理論體系指導下，重大新藥創(chuàng)制也加快了中藥國際化步伐,，具體表現(xiàn)包括復方丹參滴丸,、血脂康膠囊、扶正化瘀膠囊,、穿心蓮片等已在美國完成不同程度的臨床試驗,，丹參藥材和粉末等藥材標準進入美國藥典，17個草藥專論列入歐盟藥典,。
“十二五”期間,，重大新藥創(chuàng)制還建成了以中國中醫(yī)科學院中藥研發(fā)技術平臺為代表的，國際一流的中藥新藥研究服務大平臺,。在這個平臺上,，多項關鍵技術取得了突破，其中包括中藥注射劑的研究平臺,、中藥霧化吸入制劑研究平臺,、復方新藥處方設計、中成藥大品種循證評價及大品種二次開發(fā)等,。我國以該平臺為核心,，建成了綜合性的中藥新藥的協(xié)同創(chuàng)新的支撐體系，面向國際開發(fā)中藥新藥研發(fā)新模式,，并形成了產(chǎn)業(yè)化,。
《中醫(yī)藥法》出臺后，國家鼓勵醫(yī)療機構根據(jù)本醫(yī)療機構臨床用藥需要配制和使用中藥制劑,，支持應用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑,，支持以中藥制劑為基礎研制中藥新藥。這對醫(yī)院院內制劑是一個明確的定位,。保護傳統(tǒng)中藥加工技術和工藝,，支持傳統(tǒng)劑型中成藥的生產(chǎn)，鼓勵運用現(xiàn)代科學技術研究開發(fā)傳統(tǒng)中成藥,，明確了下一步中藥新藥創(chuàng)制中的方向性問題,。今后的中藥新藥創(chuàng)制應聚焦重大需求，遴選潛力品種,，促進新藥突破,，在以往立項支持品種中,，遴選創(chuàng)新性強、療效顯著,、安全性高的中藥新藥品種,，進行重點支持，爭取有所突破,。針對上市的創(chuàng)新藥物,，通過深入開展中藥復雜作用機制的現(xiàn)代研究，大力加強基礎與臨床的結合,，探索新的研究模式和方法學體系,，系統(tǒng)闡釋臨床價值與科學機制，全面提升科技內涵,，培育重磅品種,，促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展突破。
今后的中藥新藥創(chuàng)制中,，要選取至今仍廣泛應用,、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑,，構建完善的質量管理體系,，研發(fā)生產(chǎn)品質卓越、滿足臨床需求的經(jīng)典名方,。中藥新藥創(chuàng)制還應重視經(jīng)典名方及新藥材的研發(fā),；找準重點方向，加快中藥海外注冊步伐,；整合技術平臺,，服務中藥新藥研發(fā)，將以往支持的關鍵技術,、技術平臺進行整合,，實現(xiàn)平臺網(wǎng)絡化，有效服務新藥研發(fā),，充分發(fā)揮已有平臺的支撐作用,；促進成果轉化，建立信息交流平臺,，實現(xiàn)品種,、技術、平臺等信息共享,，促進成果轉化。
四
醫(yī)藥科技從仿制轉向創(chuàng)制
——軍事醫(yī)學科學院研究員張永祥
重大新藥創(chuàng)制的實施方案明確了5大重點任務,，分別是創(chuàng)制新藥方面的創(chuàng)新藥物研究開發(fā),、藥物大品種技術改造,，以及技術平臺、基地聯(lián)盟,、關鍵技術研究等單項能力建設,。
重大新藥創(chuàng)制在“十二五”期間取得的成績，獲得了社會各方的高度評價,，“十三五”期間的發(fā)展也被給予了厚望,。
重大新藥創(chuàng)制促進了我國藥物研發(fā)創(chuàng)新體系的逐步完善。目前,，已基本建成上中下游緊密銜接的網(wǎng)格化國家藥物創(chuàng)新體系,，技術鏈和產(chǎn)業(yè)鏈逐步融合；多個國家級藥物創(chuàng)新綜合性大平臺獲得專項滾動支持,，研發(fā)體系逐漸進入世界先進行列,；一批GLP平臺通過國際認證，達到國際先進水平,，中國食品藥品檢定研究院成為發(fā)展中國家第一個WHO生物制品標準化和評價協(xié)作中心,；建成了亞洲最大的化合物樣品庫。
在加速推進中藥現(xiàn)代化進程方面,，重大新藥創(chuàng)制專項累積獲得21個中藥新藥證書,，7個臨床批件；有7個品種年銷售額突破了30億元,，成為名副其實的大品種,；我國的中藥工業(yè)年產(chǎn)值從2008年的1965億元增長至2014年的7302億元，增長了3.7倍,。
目前,，我國已建設企業(yè)創(chuàng)新孵化基地60多個，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園及產(chǎn)學研聯(lián)盟26個,，參與企業(yè)340余家,，形成各具特色的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)域，促進了區(qū)域創(chuàng)新和經(jīng)濟發(fā)展,。重大專項的實施有力帶動了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和企業(yè)創(chuàng)新,，實現(xiàn)了直接經(jīng)濟效益約1600億元，產(chǎn)生間接效益約3000億元,。促進規(guī)模以上醫(yī)藥工業(yè)增加值年均增長13.4%,，居各工業(yè)門類的前列；醫(yī)藥工業(yè)主營銷售過百億的企業(yè)由專項實施前的兩家增至2015年的16家,。
“十二五”期間,，有多個國產(chǎn)藥物在美國、歐盟等海外市場獲批上市；國內20余家制藥企業(yè)的生產(chǎn)線通過歐美等發(fā)達國家GMP認證,；國產(chǎn)乙腦減毒活疫苗,、流感病毒裂解疫苗通過WHO預認證，進入WHO采購名單,；由我國專家研究制訂的丹參等中藥材標準進入美國藥典,，鉤藤、虎杖,、桔梗等列入歐盟藥典,，這些都充分說明我們國際化發(fā)展非常迅速。
重大新藥創(chuàng)制將圍繞戰(zhàn)略需求和民生現(xiàn)實需求兩個維度,，突出產(chǎn)品和技術兩條主線,，提升自主創(chuàng)新、轉化應用和國際競爭三種能力,，落實管理改革任務,，優(yōu)化制度環(huán)境，加快成果轉化應用,。“十三五”期間,，我國將力爭研制完成30個創(chuàng)新性強、防治重大疾病,、市場前景好,、擁有自主知識產(chǎn)權的新藥；針對重大疾病防治或突發(fā)疫情,、罕見病以及兒童,、老年等特殊人群用藥需求，研制一批臨床急需和具有市場潛力的重大品種,；推動國產(chǎn)藥物,、制劑等在發(fā)達國家完成臨床試驗或藥品注冊。同時依托重大品種研制,，突破制約新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的重大核心關鍵技術,，搶占新藥創(chuàng)制的科技制高點；提升技術平臺服務創(chuàng)新,、輻射帶動的能力和國際化水平,。
五
為創(chuàng)新藥安全有效保駕護航
——中國食品藥品檢定研究院研究員王軍志
生物藥在疾病的預防和治療中發(fā)揮越來越重要的作用，科學系統(tǒng)的質量研究與安全評價是創(chuàng)新藥安全有效的重要保障,。
重大新藥創(chuàng)制專項在“十二五”期間,，專門設立了研究課題，對各類創(chuàng)新生物技術藥物的評價提供新的支持,。目前,，已經(jīng)完成了一系列國家一類新藥的質量標準的研究,，包括重組蛋白類、基因治療類,、疫苗類,，對其評價標準和控制范圍做出了詳細的研究。
EV71疫苗是我國生物制藥的一個重大突破,，在重大新藥創(chuàng)制專項支持項目中，有3家企業(yè)聯(lián)合攻關,，其質量評價是監(jiān)管科學研究的瓶頸,。如果不能準確定量研究，就不能保證疫苗的有效,，不能進行質量控制,。EV71標準品是第一個由我國主導研制的生物藥國際標準品，為全球EV71疫苗研發(fā)提供了“標尺”,；研究內容納入國家《預防性疫苗臨床前技術指導原則》,，支持了我國EV71疫苗在全球率先上市，保證了我國在手足口疫苗研發(fā)領域的領先地位,。
此外,，“國家疫苗生產(chǎn)菌種全基因組序列及蛋白指紋圖譜庫的建設和應用”研究，解決了我國疫苗生產(chǎn)菌毒種質控中尚未解決的重大問題,，首次在國家層面建立了疫苗生產(chǎn)用菌毒種基因組數(shù)據(jù)庫和蛋白指紋圖譜數(shù)據(jù)庫,，建立了數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和生物信息分析平臺，并篩選出了相關質控標志物,，建立了疫苗生產(chǎn)株多種質控新方法,。
六
審評審批服務于研發(fā)創(chuàng)新
——國家食藥監(jiān)總局藥化注冊管理司化藥處處長楊勝
2015年8月，國務院印發(fā)《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》,，改革大幕正式拉開,。為鼓勵創(chuàng)新，國家食藥監(jiān)總局以改革藥品審評審批制度為契機,，相繼推行了藥品上市許可持有人制度,、仿制藥一致性評價、化學藥品注冊分類改革,、藥品優(yōu)先審評審批等一系列措施,，旨在不斷提高藥品質量，鼓勵藥物研發(fā),、創(chuàng)新,，促進產(chǎn)業(yè)結構調整和轉型升級，提升中國制造藥品的國際競爭力,。
提高藥品質量是藥品審評審批制度改革的核心,。在這方面，國家食藥監(jiān)總局將提高藥品審批標準和開展仿制藥一致性評價作為切入點。實施化學藥品注冊分類改革傳遞出的一個重大信號就是鼓勵創(chuàng)新,，監(jiān)管部門已完善,、制訂、轉化技術指導原則150余項,，初步形成與國際標準等同的藥品審評技術指南,。截至2016年11月，已受理新化學藥分類申請929件,。
在提高藥品質量方面,，難度最大、耗時最長,、意義重大的一項改革就是仿制藥一致性評價,。國家食品和藥品監(jiān)督管理總局成立了仿制藥質量一致性評價辦公室，專門負責一致性評價的總體工作,；陸續(xù)發(fā)布了10個政策文件和5個技術指導原則,，后續(xù)還將適時發(fā)布政策文件和技術指導原則，輔助,、指導并推動企業(yè)開展一致性評價工作,；通過電子方式接受公開參比制劑申請備案，已有2400多個備案申請獲得受理,。
隨著我國醫(yī)藥經(jīng)濟的快速發(fā)展和研發(fā)的活躍,，藥品注冊申請積壓“多”、審評“慢”的問題日益突出,。為此,，國家食藥監(jiān)總局采取了一系列措施提高效率，包括增加審評人員,、建立溝通交流機制,、實行藥品與包材輔料關聯(lián)審批等。
在當前國家創(chuàng)新驅動戰(zhàn)略的大背景下,，國家食藥監(jiān)總局推行了一系列鼓勵創(chuàng)新的舉措,，開展上市許可持有人制度，鼓勵科研機構研發(fā)創(chuàng)新的積極性,；以具有臨床價值的新藥和臨床急需的仿制藥為導向,，實行優(yōu)先審評審批；開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查,，構建良好的創(chuàng)新研發(fā)環(huán)境,。
整理/健康報記者 劉志勇
