今天FDA在其網(wǎng)站公布了對(duì)Cempra的大環(huán)內(nèi)酯抗生素solithromycin安全性的質(zhì)疑,。FDA認(rèn)為雖然solithromycin在社區(qū)肺炎臨床試驗(yàn)中顯示和比較莫西沙星的非劣性,，但在較小人群已經(jīng)顯示多個(gè)肝毒性信號(hào),，包括轉(zhuǎn)氨酶升高,。FDA專家組將在本周五討論solithromycin的上市申請(qǐng),，PDUFA定為今年12月底,。加上最近生產(chǎn)出現(xiàn)的問題，今天的消息令Cempra股票下跌60%。

        Solithromycin是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,，與另一個(gè)著名大環(huán)內(nèi)酯Telithromycin(商品名Ketek)結(jié)構(gòu)非常接近,。當(dāng)年Ketek上市時(shí)非常受醫(yī)生歡迎，因?yàn)樯虾粑栏腥警熜Х浅：?。遺憾的是這個(gè)產(chǎn)品可以造成嚴(yán)重的肝損傷,，而且一個(gè)參與臨床試驗(yàn)的主要醫(yī)生涉嫌偽造數(shù)據(jù)，結(jié)果Ketek的標(biāo)簽被FDA縮減,。Ketek的陰影是Solithromycin被質(zhì)疑的關(guān)鍵因素之一,。

        事實(shí)上在最大的三期臨床試驗(yàn)中Solithromycin組三級(jí)和四級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高分別為4.6% 和0.5%，而莫西沙星組則分別為2.1%和1.2%,，在最嚴(yán)重的四級(jí)反應(yīng)對(duì)照組反而更高,。轉(zhuǎn)氨酶升高是所有大環(huán)內(nèi)酯抗生素的共同特征，連用量巨大的阿奇霉素也有這個(gè)副作用,。90年代輝瑞曾經(jīng)做過阿奇霉素預(yù)防心臟病的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn),，四千多人使用一年并未發(fā)生嚴(yán)重肝毒性,，而Solithromycin申請(qǐng)的適應(yīng)癥是短期使用的上呼吸道感染,。另外轉(zhuǎn)氨酶升高只是移過性的，所以造成肝損傷的機(jī)會(huì)很小,。

        約萬(wàn)分之七患者使用Ketek后得了肝炎,，但這個(gè)產(chǎn)品并未被撤市，還用于治療肺炎,。之前已有1-2千患者使用過Solithromycin,，但尚未發(fā)現(xiàn)藥物誘導(dǎo)肝炎，似乎顯示Solithromycin安全性不會(huì)比Ketek差,。當(dāng)然這類罕見副反應(yīng)需要大量病人觀察,，即使FDA批準(zhǔn)Solithromycin上市可能也得有黑框警告和四期臨床跟蹤等附加條件。

        Solithromycin本質(zhì)上是個(gè)me-too藥物,，如果沒有明顯區(qū)分FDA沒有動(dòng)力立即批準(zhǔn)這個(gè)藥物,。但另一方面現(xiàn)在抗生素研發(fā)處于低潮，對(duì)于遲早會(huì)出現(xiàn)的抗生素耐藥整個(gè)社會(huì)準(zhǔn)備不足,，所以FDA也得保護(hù)少數(shù)尋找新抗生素企業(yè)的熱情,。FDA外部專家組可能和FDA內(nèi)部看法相差較大，F(xiàn)DA也說如果專家組給出積極意見他們會(huì)認(rèn)真考慮,，所以這個(gè)產(chǎn)品確實(shí)存在不少變數(shù),。