研究背景
靜脈阿替普酶溶栓的治療效果隨時(shí)間下降，而在卒中發(fā)作4.5小時(shí)后,，阿替普酶溶栓的獲益尚不明確,。對(duì)于不滿(mǎn)足時(shí)間窗標(biāo)準(zhǔn)，但經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎選擇的缺血性卒中患者而言,，靜脈溶栓是否有益尚存在爭(zhēng)議,。
此前的DIAS(去氨普酶治療急性缺血性腦卒中)研究和DEDAS(去氨普酶劑量遞增治療急性缺血性卒中)研究，獲得了在更長(zhǎng)時(shí)間窗內(nèi)使用去氨普酶溶栓的安全性和潛在功效的初步證據(jù),。隨后的DIAS-2試驗(yàn)沒(méi)有確認(rèn)療效,，但結(jié)果支持90μg/kg劑量的安全性十分優(yōu)異。匯集來(lái)自DIAS,、DEDAS和DIAS-2的數(shù)據(jù),，表明去氨普酶對(duì)于近端動(dòng)脈閉塞的患者是有益的。
這些發(fā)現(xiàn)為卒中后3至9小時(shí)使用去氨普酶治療的相關(guān)研究提供了理論依據(jù),，后續(xù)的一系列DIAS-3,、DIAS-4和DIAS-J研究得以開(kāi)展,。然而，DIAS-3研究結(jié)果表明去氨普酶與安慰劑安全性相當(dāng),，但無(wú)臨床獲益,，這一結(jié)果使得進(jìn)行中的DIAS-4研究提前終止。
近日,，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)提前終止的DIAS-4研究進(jìn)行了分析,，并匯總了DIAS-3、DIAS-4和DIAS-J的研究數(shù)據(jù),，進(jìn)行探索性分析,。此外，研究者同時(shí)探討了晚期動(dòng)脈再通是否可能帶來(lái)臨床獲益,。這是迄今為止樣本量最大的大血管閉塞患者3小時(shí)后溶栓治療的研究,。
研究概述
DIAS-3與DIAS-4的流程設(shè)計(jì)相同，通過(guò)CTA或MRA篩選出大血管閉塞/高度血管狹窄的缺血性腦卒中患者,，并將患者隨機(jī)分配至靜脈去氨普酶溶栓(90μg/ kg)組或安慰劑治療組,，通過(guò)單次靜脈推注的方式給藥。研究的主要終點(diǎn)為90天時(shí)改良Rankin量表(mRS)評(píng)分為0～2分,，安全性終點(diǎn)則包括死亡率、癥狀性顱內(nèi)出血和其他嚴(yán)重不良事件,。
而在本次匯總分析中,，由于早期的DIAS、DEDAS和DIAS-2研究患者的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)有所不同,，因此即使同樣是使用90μg/ kg的去氨普酶進(jìn)行溶栓,，這86名患者同樣未被納入至研究中。
研究結(jié)果顯示：
DIAS-4研究
?去氨普酶組中52/124名(41.9%)患者和安慰劑組中46/128名(35.9%)患者達(dá)到了mRS評(píng)分為0～2分的終點(diǎn)(比值比[OR]=1.45;95%CI,，0.79;2.64;P=0.23);
?兩組患者的死亡率,、癥狀性顱內(nèi)出血和其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均相當(dāng)。
匯總分析
?去氨普酶組中184/376名(48.9%)患者和安慰劑組中171/381名(44.9%)患者達(dá)到了mRS評(píng)分為0～2分的終點(diǎn)(OR=1.33;95%CI,，0.95;1.85;P=0.096);
?去氨普酶治療安全性佳,，并且增加了血管再通率(107/217 [49.3%] vs 85/222 [38.3%]，OR=1.59;95%CI,，1.08 – 2.35,，P=0.019);
?兩組中，血管再通情況均與90天時(shí)mRS評(píng)分為0～2分的有益結(jié)果相關(guān),。
研究啟示
DIAS-4研究
DIAS-4研究由于提前終止而效力不足,，只有270名患者納入研究，并且不滿(mǎn)足其主要療效終點(diǎn),。去氨普酶組中的預(yù)后結(jié)果與基于研究設(shè)計(jì)預(yù)測(cè)的預(yù)期結(jié)果相似,，而安慰劑組中出現(xiàn)有利臨床結(jié)果的頻率比預(yù)期更頻繁(36% vs 25%),。
另外，與DIAS-3相反,，在CT上表現(xiàn)為小型缺血灶但在DWI上無(wú)表現(xiàn)的患者,，更趨向于從去氨普酶治療中獲益。DIAS-4證實(shí),，盡管治療的中位時(shí)間為7.3小時(shí),，靜脈內(nèi)90μg/kg去氨普酶治療是安全的。另外,，對(duì)于基線(xiàn)時(shí)確認(rèn)了動(dòng)脈閉塞,，以及隨機(jī)化后24～48小時(shí)進(jìn)行血管成像的亞組患者，使用去氨普酶增加了再通率,。
不過(guò),，DIAS-4未能顯示出對(duì)臨床結(jié)果的顯著影響，研究者認(rèn)為可能的主要原因包括：
(1)DIAS-4提前終止,，因此在檢測(cè)主要結(jié)局的預(yù)期效果時(shí)缺乏效力;
(2)90μg/kg的劑量太低,，不能在受試者中實(shí)現(xiàn)足夠的腦組織再灌注，從而未能得到顯著的功能改善;
(3)由于不可逆的損傷(半暗帶消失),，一些患者即使腦組織完成再灌注,，也沒(méi)有得到功能恢復(fù)。
匯總分析
匯總分析共包括近800名患者,，合并數(shù)據(jù)的ITT分析顯示,，去氨普酶對(duì)患者的功能預(yù)后存在小而無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善作用。而對(duì)于上文中提到的DIAS-4亞組患者,，去氨普酶顯著增加了血管再通率,，絕對(duì)差異為11%，這表明90μg/kg的去氨普酶確實(shí)具有溶栓的生物學(xué)效應(yīng),，使得血流得到再灌注,，并可能改善功能預(yù)后。
有趣的是,，研究者觀(guān)察到,，在安慰劑治療組中有29%的患者達(dá)到了優(yōu)異的功能結(jié)局(mRS評(píng)分0～1分)，這與阿替普酶vs安慰劑治療4.5小時(shí)后隨機(jī)化的研究中得到的30.6%相似,。這一結(jié)果證實(shí),，即使血管成像顯示出患者存在大血管閉塞，仍然有大約1/3的小缺血核心腦卒中患者和卒中發(fā)作后可能出現(xiàn)良好側(cè)支循環(huán)的患者,，即使不溶栓治療也可以有好的預(yù)后,。目前人們面臨的挑戰(zhàn)仍然是如何檢出那剩余2/3的患者，這些患者如果不經(jīng)治療，將會(huì)遺留持久性的神經(jīng)缺陷,。
另外,，使用去氨普酶溶栓后的再灌注率與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加(49.5% vs 38.4%)，但這一差距很小,，而不足以被稱(chēng)之為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的臨床獲益,。可以推測(cè)的是,，如果能夠達(dá)到更高的動(dòng)脈再通速率,，那么對(duì)于癥狀發(fā)作時(shí)間超過(guò)3小時(shí)，大動(dòng)脈存在閉塞,，但缺血灶為小-中型的患者,，溶栓治療可能是有益的。這一點(diǎn)可以與血栓切除術(shù)或通過(guò)更有效的溶栓藥組合來(lái)實(shí)現(xiàn),。
小結(jié)
?在影像學(xué)證實(shí)的大動(dòng)脈閉塞患者中,，卒中發(fā)作后3至9小時(shí)，靜脈內(nèi)給予90μg/kg的去氨普酶治療,，沒(méi)有顯著改善臨床結(jié)局,。
?該種治療可以適度增加動(dòng)脈再通率，并且不增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率,。
?對(duì)大動(dòng)脈閉塞,、小缺血核心患者進(jìn)行識(shí)別，或有助于更有效地在3小時(shí)后進(jìn)行動(dòng)脈再通,。
醫(yī)脈通編譯自：von Kummer R, Mori E, Truelsen T, et al. Desmoteplase 3 to 9 Hours After Major Artery Occlusion Stroke[J]. Stroke, 2016: STROKEAHA. 116.013715.
