研究背景
靜脈阿替普酶溶栓的治療效果隨時間下降，而在卒中發(fā)作4.5小時后，阿替普酶溶栓的獲益尚不明確,。對于不滿足時間窗標準，但經(jīng)過謹慎選擇的缺血性卒中患者而言,，靜脈溶栓是否有益尚存在爭議,。
此前的DIAS(去氨普酶治療急性缺血性腦卒中)研究和DEDAS(去氨普酶劑量遞增治療急性缺血性卒中)研究，獲得了在更長時間窗內(nèi)使用去氨普酶溶栓的安全性和潛在功效的初步證據(jù),。隨后的DIAS-2試驗沒有確認療效,，但結果支持90μg/kg劑量的安全性十分優(yōu)異。匯集來自DIAS,、DEDAS和DIAS-2的數(shù)據(jù),，表明去氨普酶對于近端動脈閉塞的患者是有益的。
這些發(fā)現(xiàn)為卒中后3至9小時使用去氨普酶治療的相關研究提供了理論依據(jù),，后續(xù)的一系列DIAS-3、DIAS-4和DIAS-J研究得以開展,。然而,，DIAS-3研究結果表明去氨普酶與安慰劑安全性相當，但無臨床獲益,，這一結果使得進行中的DIAS-4研究提前終止,。
近日，研究團隊對提前終止的DIAS-4研究進行了分析,，并匯總了DIAS-3,、DIAS-4和DIAS-J的研究數(shù)據(jù)，進行探索性分析,。此外,，研究者同時探討了晚期動脈再通是否可能帶來臨床獲益。這是迄今為止樣本量最大的大血管閉塞患者3小時后溶栓治療的研究,。
研究概述
DIAS-3與DIAS-4的流程設計相同,，通過CTA或MRA篩選出大血管閉塞/高度血管狹窄的缺血性腦卒中患者，并將患者隨機分配至靜脈去氨普酶溶栓(90μg/ kg)組或安慰劑治療組,，通過單次靜脈推注的方式給藥,。研究的主要終點為90天時改良Rankin量表(mRS)評分為0～2分，安全性終點則包括死亡率,、癥狀性顱內(nèi)出血和其他嚴重不良事件,。
而在本次匯總分析中,，由于早期的DIAS、DEDAS和DIAS-2研究患者的納入及排除標準有所不同,，因此即使同樣是使用90μg/ kg的去氨普酶進行溶栓,，這86名患者同樣未被納入至研究中。
研究結果顯示：
DIAS-4研究
?去氨普酶組中52/124名(41.9%)患者和安慰劑組中46/128名(35.9%)患者達到了mRS評分為0～2分的終點(比值比[OR]=1.45;95%CI,，0.79;2.64;P=0.23);
?兩組患者的死亡率,、癥狀性顱內(nèi)出血和其他嚴重不良事件發(fā)生率均相當。
匯總分析
?去氨普酶組中184/376名(48.9%)患者和安慰劑組中171/381名(44.9%)患者達到了mRS評分為0～2分的終點(OR=1.33;95%CI,，0.95;1.85;P=0.096);
?去氨普酶治療安全性佳,，并且增加了血管再通率(107/217 [49.3%] vs 85/222 [38.3%]，OR=1.59;95%CI,，1.08 – 2.35,，P=0.019);
?兩組中，血管再通情況均與90天時mRS評分為0～2分的有益結果相關,。
研究啟示
DIAS-4研究
DIAS-4研究由于提前終止而效力不足,，只有270名患者納入研究，并且不滿足其主要療效終點,。去氨普酶組中的預后結果與基于研究設計預測的預期結果相似,，而安慰劑組中出現(xiàn)有利臨床結果的頻率比預期更頻繁(36% vs 25%)。
另外,，與DIAS-3相反,，在CT上表現(xiàn)為小型缺血灶但在DWI上無表現(xiàn)的患者，更趨向于從去氨普酶治療中獲益,。DIAS-4證實,，盡管治療的中位時間為7.3小時，靜脈內(nèi)90μg/kg去氨普酶治療是安全的,。另外,，對于基線時確認了動脈閉塞，以及隨機化后24～48小時進行血管成像的亞組患者,，使用去氨普酶增加了再通率,。
不過，DIAS-4未能顯示出對臨床結果的顯著影響,，研究者認為可能的主要原因包括：
(1)DIAS-4提前終止,，因此在檢測主要結局的預期效果時缺乏效力;
(2)90μg/kg的劑量太低，不能在受試者中實現(xiàn)足夠的腦組織再灌注,，從而未能得到顯著的功能改善;
(3)由于不可逆的損傷(半暗帶消失),，一些患者即使腦組織完成再灌注，也沒有得到功能恢復,。
匯總分析
匯總分析共包括近800名患者,，合并數(shù)據(jù)的ITT分析顯示,，去氨普酶對患者的功能預后存在小而無統(tǒng)計學意義的改善作用。而對于上文中提到的DIAS-4亞組患者,，去氨普酶顯著增加了血管再通率,，絕對差異為11%，這表明90μg/kg的去氨普酶確實具有溶栓的生物學效應,，使得血流得到再灌注,，并可能改善功能預后。
有趣的是,，研究者觀察到,，在安慰劑治療組中有29%的患者達到了優(yōu)異的功能結局(mRS評分0～1分)，這與阿替普酶vs安慰劑治療4.5小時后隨機化的研究中得到的30.6%相似,。這一結果證實,，即使血管成像顯示出患者存在大血管閉塞，仍然有大約1/3的小缺血核心腦卒中患者和卒中發(fā)作后可能出現(xiàn)良好側支循環(huán)的患者,，即使不溶栓治療也可以有好的預后,。目前人們面臨的挑戰(zhàn)仍然是如何檢出那剩余2/3的患者，這些患者如果不經(jīng)治療,，將會遺留持久性的神經(jīng)缺陷,。
另外，使用去氨普酶溶栓后的再灌注率與安慰劑相比有統(tǒng)計學意義上的增加(49.5% vs 38.4%),，但這一差距很小,，而不足以被稱之為統(tǒng)計學上顯著的臨床獲益?？梢酝茰y的是，如果能夠達到更高的動脈再通速率,，那么對于癥狀發(fā)作時間超過3小時,，大動脈存在閉塞，但缺血灶為小-中型的患者,，溶栓治療可能是有益的,。這一點可以與血栓切除術或通過更有效的溶栓藥組合來實現(xiàn)。
小結
?在影像學證實的大動脈閉塞患者中,，卒中發(fā)作后3至9小時,，靜脈內(nèi)給予90μg/kg的去氨普酶治療，沒有顯著改善臨床結局,。
?該種治療可以適度增加動脈再通率,，并且不增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率。
?對大動脈閉塞,、小缺血核心患者進行識別,，或有助于更有效地在3小時后進行動脈再通,。
醫(yī)脈通編譯自：von Kummer R, Mori E, Truelsen T, et al. Desmoteplase 3 to 9 Hours After Major Artery Occlusion Stroke[J]. Stroke, 2016: STROKEAHA. 116.013715.
