腫瘤免疫治療被認(rèn)為是近幾年來(lái)癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一,。美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特接受一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物緩解了自身的黑素瘤癥狀后，免疫檢查點(diǎn)抑制劑受到專(zhuān)業(yè)界和全社會(huì)更多的關(guān)注,，一度被譽(yù)為“神藥”,。但是很多人對(duì)PD-1和CTLA4等抑制劑有耐藥性。悲了個(gè)催!
現(xiàn)在這個(gè)悲催的問(wèn)題可以解決了
2016年12月1日Cell上的一篇研究文章揭示一種現(xiàn)存的被稱(chēng)作JAK抑制劑的藥物可能有助于對(duì)所謂檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療藥物不作出反應(yīng)的病人克服這種耐藥性,。重要的是,，這些結(jié)果證實(shí)用JAK抑制劑關(guān)閉在腫瘤對(duì)免疫治療藥物產(chǎn)生耐藥性中起著至關(guān)重要作用的干擾素途徑，能改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的療效,，甚至不用將這些藥物組合使用,，因?yàn)檫@種組合使用經(jīng)常伴隨著嚴(yán)重的副作用。
如今的檢查點(diǎn)抑制劑藥物靶向PD1和CTLA-4等受體,，這些受體作為T(mén)細(xì)胞表面上的“剎車(chē)”阻止它攻擊其他的細(xì)胞,。利用一種或多種這樣的藥物抑制這些途徑釋放這些“剎車(chē)”,，然后免疫系統(tǒng)才能夠抵抗腫瘤。但一半以上使用這些藥物的病人病情復(fù)發(fā),、甚至惡化,。
論文通信作者、美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的助理教授Andy J. Minn博士說(shuō)：“這種方法有它的巧妙之處——不是試圖找出腫瘤已經(jīng)激活的所有抑制性途徑,，而是找到一個(gè)調(diào)節(jié)很多這樣的抑制性信號(hào)的關(guān)鍵性途徑,，然后讓其失活。干擾素信號(hào)就像網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),。讓它失活,，網(wǎng)絡(luò)的很大部分就失活了。”
JAK抑制劑能讓對(duì)耐藥性腫瘤小鼠長(zhǎng)期存活
利用乳腺癌和黑色素瘤模式小鼠作為研究對(duì)象,，論文第一作者M(jìn)inn和他的同事們發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中延長(zhǎng)干擾素信號(hào),，會(huì)在多種抑制性途徑中增加對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的抵抗性。阻斷這種反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致存活率的改善和強(qiáng)效的腫瘤反應(yīng),。
已有研究證實(shí)比如組合使用易普利姆瑪(ipilimumab)和派姆單抗(pembrolizumab)等檢查點(diǎn)抑制劑以及加入放療,，會(huì)在病人體內(nèi)引發(fā)大有希望的腫瘤反應(yīng)。但是因?yàn)榇嬖谄渌奈幢蛔R(shí)別的“剎車(chē)”,，很多腫瘤病人仍然不會(huì)對(duì)這些抑制劑作出反應(yīng),。
研究人員在乳腺癌和黑色素瘤模式小鼠中利用多種實(shí)驗(yàn)室技術(shù)(包括基因編輯工具CRISPR)構(gòu)建這種未知的抗性模型，并且發(fā)現(xiàn)無(wú)論在使用或不使用放療的情形下,，利用JAK抑制劑ruxolitinib這樣抑制PD1和/或CTLA4的檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療,，會(huì)有效地讓這些在正常情形對(duì)治療產(chǎn)生高度耐藥性的小鼠實(shí)現(xiàn)完全緩解和長(zhǎng)期存活。
抑制這種干擾素途徑可能也能夠繞過(guò)對(duì)多種檢查點(diǎn)抑制劑的需求：一種檢查點(diǎn)抑制劑(抗CTLA4抗體)和JAK抑制劑ruxolitinib可以導(dǎo)致乳腺癌模式小鼠恢復(fù)100%的病情緩解和存活,。
JAK抑制劑是FDA已批準(zhǔn)的藥物
JAK抑制劑是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用來(lái)治療骨髓纖維化和牛皮癬的藥物,，它靶向通常被認(rèn)為是免疫刺激性的干擾素途徑，該途徑已得到很好研究,。然而,，在這項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在一段時(shí)間之后,，干擾素信號(hào)在表觀遺傳上對(duì)腫瘤中的分子信號(hào)作出反應(yīng)的方式發(fā)生改變,，從免疫刺激性切換為免疫抑制性，類(lèi)似于在慢性病毒感染中發(fā)生的情形,。因此，阻斷它會(huì)扭轉(zhuǎn)小鼠體內(nèi)的腫瘤耐藥性,。
Minn說(shuō),，“令我們吃驚的是，阻斷干擾素驅(qū)動(dòng)的耐藥性在小鼠中不僅拮抗多種抑制性途徑而且阻礙組合療法,，而且它也可能為設(shè)計(jì)復(fù)雜的組合檢查點(diǎn)阻斷療法提出一個(gè)挑戰(zhàn)的普遍策略,，以便解決眾所周知的耐藥性問(wèn)題,。”
考慮到組合療法帶來(lái)的嚴(yán)重的、有時(shí)有威脅生命的不良反應(yīng)(包括結(jié)腸炎和致命性心肌炎等自身免疫并發(fā)癥),，減少用于治療的檢查點(diǎn)抑制劑數(shù)量有它的優(yōu)勢(shì),。
Minn說(shuō)，“鑒于干擾素信號(hào)途徑在藥物學(xué)上是可靶向的,，我們也許能夠模擬JAK抑制劑在小鼠體內(nèi)所做的事情,，這些JAK抑制劑有已經(jīng)存在的用處。”
研究人員基于他們的發(fā)現(xiàn),，將在未來(lái)的幾個(gè)月內(nèi)在肺癌病人體內(nèi)有待啟動(dòng)一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn),。他們也鑒定出兩種潛在的生物標(biāo)志物MX1和IFIT1，它們可能有助在病人體內(nèi)鑒定出受這種干擾素抑制影響的腫瘤,。
參考資料
Disabling critical 'node' revs up attackwhen cancer immunotherapies fall short
Tumor Interferon Signaling Regulates aMultigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade
