2016年10月，發(fā)表在《Ther Drug Monit》的一項(xiàng)在美國(guó)開(kāi)展的研究,，評(píng)估了影響腎移植患者西羅莫司藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn),。
背景：西羅莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素抑制劑的靶標(biāo)，常與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI：環(huán)孢霉素和他克莫司)聯(lián)用用于預(yù)防腎移植患者的器官排斥,。所有3種藥物都主要被CYP3As代謝,。雖然已經(jīng)報(bào)道了環(huán)孢霉素對(duì)西羅莫司藥物代謝動(dòng)力學(xué)的臨床藥物相互作用(DDI)研究，但是與他克莫司相關(guān)的臨床DDI數(shù)據(jù)非常有限,。
方法：在存在和不存在CNI的情況下,，使用重組CYP3As和人類微粒體進(jìn)行了西羅莫司的體外抑制試驗(yàn)。使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC/MS-MS)確定西羅莫司濃度,。通過(guò)機(jī)械模型評(píng)估可增加西羅莫司曲線下面積(AUC)的DDI風(fēng)險(xiǎn),，該模型使用了體外抑制數(shù)據(jù)和發(fā)表的CNI的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù),。
結(jié)果：兩個(gè)CNI都表現(xiàn)出對(duì)西羅莫司肝臟和腸微粒體代謝的相似的抑制作用。環(huán)孢霉素主要抑制CYP3A4(半數(shù)最大抑制濃度=0.71µM),，而非CYP3A5(>5µM),，而他克莫司表現(xiàn)出對(duì)CYP3A4(0.29µM)和CYP3A5(0.41µM)相似的抑制作用。與環(huán)孢霉素聯(lián)合給藥期間的西羅莫司AUC預(yù)計(jì)增加3.9倍,，這與健康志愿者中觀察到的臨床數(shù)據(jù)相當(dāng)(3.3倍),。基于報(bào)道的腎移植患者中的Cmax值和他克莫司劑量,，與他克莫司聯(lián)合給藥期間,，西羅莫司AUC估計(jì)增加2.8倍和3.2倍。此外,，探索性敏感性分析表明,，西羅莫司AUC增加的預(yù)測(cè)值對(duì)環(huán)孢霉素的游離組分敏感，而對(duì)他克莫司的游離組分不敏感,。
結(jié)論：本研究表明,，腎移植患者中，與環(huán)孢霉素相比,，他克莫司具有較低的可潛在影響西羅莫司藥物代謝動(dòng)力學(xué)的臨床DDI風(fēng)險(xiǎn),。
英文鏈接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27310200
