2016年10月,，發(fā)表在《Ther Drug Monit》的一項在美國開展的研究，評估了影響腎移植患者西羅莫司藥物代謝動力學(xué)(PK)的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的藥物相互作用的風險,。
背景：西羅莫司是哺乳動物雷帕霉素抑制劑的靶標,，常與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI：環(huán)孢霉素和他克莫司)聯(lián)用用于預(yù)防腎移植患者的器官排斥。所有3種藥物都主要被CYP3As代謝,。雖然已經(jīng)報道了環(huán)孢霉素對西羅莫司藥物代謝動力學(xué)的臨床藥物相互作用(DDI)研究,，但是與他克莫司相關(guān)的臨床DDI數(shù)據(jù)非常有限。
方法：在存在和不存在CNI的情況下,，使用重組CYP3As和人類微粒體進行了西羅莫司的體外抑制試驗,。使用經(jīng)過驗證的高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC/MS-MS)確定西羅莫司濃度。通過機械模型評估可增加西羅莫司曲線下面積(AUC)的DDI風險,，該模型使用了體外抑制數(shù)據(jù)和發(fā)表的CNI的藥物代謝動力學(xué)參數(shù),。
結(jié)果：兩個CNI都表現(xiàn)出對西羅莫司肝臟和腸微粒體代謝的相似的抑制作用。環(huán)孢霉素主要抑制CYP3A4(半數(shù)最大抑制濃度=0.71µM),，而非CYP3A5(>5µM),，而他克莫司表現(xiàn)出對CYP3A4(0.29µM)和CYP3A5(0.41µM)相似的抑制作用。與環(huán)孢霉素聯(lián)合給藥期間的西羅莫司AUC預(yù)計增加3.9倍,，這與健康志愿者中觀察到的臨床數(shù)據(jù)相當(3.3倍),。基于報道的腎移植患者中的Cmax值和他克莫司劑量,，與他克莫司聯(lián)合給藥期間,，西羅莫司AUC估計增加2.8倍和3.2倍。此外,，探索性敏感性分析表明,，西羅莫司AUC增加的預(yù)測值對環(huán)孢霉素的游離組分敏感，而對他克莫司的游離組分不敏感,。
結(jié)論：本研究表明,，腎移植患者中，與環(huán)孢霉素相比,，他克莫司具有較低的可潛在影響西羅莫司藥物代謝動力學(xué)的臨床DDI風險,。
英文鏈接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27310200
