阿片類藥物引起的痛覺(jué)過(guò)敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)是指使用阿片類藥物后痛覺(jué)閾值降低，對(duì)正常的疼痛刺激更加敏感,。瑞芬太尼作為超短效阿片類鎮(zhèn)痛藥,，代謝不受肝、腎功能影響,，主要由血漿非特異性酯酶水解,，具有起效迅速、半衰期短的特性,。相比于其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物,，瑞芬太尼更容易發(fā)生阿片類藥物耐受以及痛覺(jué)過(guò)敏，痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生率高達(dá)16.1%,。
瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的具體機(jī)制仍未清楚,，可能涉及受體、離子通道,、信號(hào)通路,、細(xì)胞因子等多個(gè)角度。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,，瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制研究在受體角度取得了一系列新的進(jìn)展,。本文依據(jù)現(xiàn)有研究基礎(chǔ)，對(duì)近年來(lái)瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏機(jī)制從受體角度做一綜述,。
一,、瑞芬太尼誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏的概況
瑞芬太尼作為超短效阿片類鎮(zhèn)痛藥廣泛應(yīng)用于術(shù)中術(shù)后鎮(zhèn)痛,，但會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)于術(shù)后疼痛刺激變得敏感、術(shù)后疼痛評(píng)分增高,、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物嗎啡等的需求量增加,。術(shù)中使用瑞芬太尼維持鎮(zhèn)痛的患者術(shù)后清醒迅速，但可能經(jīng)受手術(shù)損傷導(dǎo)致的疼痛以及瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏導(dǎo)致的額外疼痛體驗(yàn),，使得術(shù)后早期鎮(zhèn)痛治療效果欠佳,，影響術(shù)后患者滿意度;鎮(zhèn)痛藥物的追加又易導(dǎo)致呼吸抑制等并發(fā)癥，使得術(shù)后疼痛治療變得復(fù)雜化,。因此,，痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生限制了瑞芬太尼的臨床使用。
針對(duì)瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏機(jī)制的研究可以為這一現(xiàn)象提供有效可行的解決方案,。在一項(xiàng)健康志愿者的實(shí)驗(yàn)中,，瑞芬太尼以0.1 μg/(kg·min)的速度經(jīng)過(guò)60～90 min持續(xù)輸注后，實(shí)驗(yàn)者觀察到了機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生,。Guignard等在至少2 h以上的結(jié)腸手術(shù)中持續(xù)輸注瑞芬太尼(0.3+/-0.2)μg/(kg·min)后觀察到痛覺(jué)過(guò)敏,。
術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏常與術(shù)后阿片類藥物耐受相混淆，阿片類藥物耐受與痛覺(jué)過(guò)敏均可以表現(xiàn)出對(duì)阿片類藥物的需求增多,。阿片類藥物耐受是指由于阿片類的使用而導(dǎo)致藥物的效能降低,，鎮(zhèn)痛效果減低，需要增加藥物劑量來(lái)維持鎮(zhèn)痛效果;痛覺(jué)過(guò)敏是指患者使用阿片類藥物后痛覺(jué)閾值降低,，對(duì)正常疼痛刺激的反應(yīng)過(guò)激,，但是在臨床上明確的區(qū)分二者是困難的。
在高劑量的瑞芬太尼麻醉中,，術(shù)后早期的高疼痛評(píng)分以及增多的阿片類藥物需要量可能是由于阿片類藥物耐受,，隨后恢復(fù)階段大量阿片類藥物的需要與痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的研究表明：年齡小于16歲,、手術(shù)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)以及瑞芬太尼的高劑量是導(dǎo)致術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的危險(xiǎn)因素,，麻醉方式以及手術(shù)部位對(duì)于瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生沒(méi)有影響。
二,、瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的受體機(jī)制
術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生機(jī)制尚未研究清楚,，現(xiàn)有研究從受體角度概括主要有：
1.門控離子通道型受體
(1)N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid，NMDA)受體
NMDA受體為興奮性谷氨酸離子通道型受體,。NMDA受體亞基的磷酸化與中樞敏化密切相關(guān),，大量研究表明NMDA受體功能的改變參與瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的形成,。NMDA受體包含NRl,、NR2A-D、NR3A-B七種亞單位,，其中NR2B主要分布于與傷害性感受傳導(dǎo)密切相關(guān)的脊髓背角,、邊緣系統(tǒng)等處,。元元等以1.2μg/(kg·min)泵注瑞芬太尼60 min后測(cè)定發(fā)現(xiàn)大鼠脊髓總蛋白以及膜蛋白NMDA受體NRl和NR2B亞基表達(dá)上調(diào)，膜蛋白中NR2B/NR2A增加,，提示細(xì)胞膜含有NR2B亞基的NMDA受體的增加以及細(xì)胞膜NMDA受體亞基組成的改變參與了瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的形成,。NR2B的表達(dá)以及磷酸化水平的改變參與瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生，這也提示NMDA受體選擇性拮抗劑在拮抗痛覺(jué)過(guò)敏上可能會(huì)更具優(yōu)勢(shì),。
首先,，NMDA受體被持續(xù)刺激后放大神經(jīng)細(xì)胞中的鈣信號(hào)，并激活胞內(nèi)Ca2+依賴的蛋白激酶C,，激活后的蛋白激酶C作用于NMDA受體,，使得NMDA受體活動(dòng)進(jìn)一步增強(qiáng)，刺激Ca2+內(nèi)流,，進(jìn)而又作用于蛋白激酶C,，形成正反饋，使傷害性感受信號(hào)傳入增加,，導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生,。同時(shí)內(nèi)流的Ca2+也促進(jìn)NO生成，NO刺激環(huán)磷酸鳥苷(cyclicguanosine monophosphate,，cGMP)生成,，再激活cGMP依賴的蛋白激酶從而產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)參與瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的形成。
其次,，NMDA受體的激活偶聯(lián)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,，MAPKs)的激活，MAPKs為生物體內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路,，參與痛覺(jué)通路及痛覺(jué)過(guò)敏的調(diào)節(jié),。p38為MAPKs家族中的一員。脊髓背角p38MAPKs活化可能與瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏有關(guān),。
活化后的NMDA受體觸發(fā)p38MAPKs的級(jí)聯(lián)反應(yīng),，p38MAPKs磷酸化后通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控炎性因子，使得環(huán)氧化酶2,、一氧化氮合酶等的合成增加,，并且活化磷脂酶A2，促進(jìn)前列腺素的生成,，誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏,。胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulating kinase，ERK)是傷害性刺激誘導(dǎo)NRl亞基磷酸化所必需,。
當(dāng)磷酸化的ERK增加后可以通過(guò)調(diào)節(jié)膜興奮性和突觸后可塑性變化,，參與疼痛調(diào)制，ERK路徑與瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的相關(guān)性同樣值得進(jìn)一步的研究和探討。NMDA受體有甘氨酸的協(xié)同刺激作用(偶聯(lián)甘氨酸結(jié)合部位,，甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)位于NRl),，當(dāng)有甘氨酸結(jié)合到選擇性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)時(shí)，可誘發(fā)NMDA受體通道電流,，增強(qiáng)NMDA受體激動(dòng)后所產(chǎn)生的上述生理效應(yīng),。同時(shí)研究表明瑞芬太尼制劑可以通過(guò)甘氨酸受體激動(dòng)氯離子通道從而使得脊髓膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞超極化。因此推測(cè)瑞芬太尼制劑中輔料甘氨酸也可能是術(shù)中使用瑞芬太尼導(dǎo)致術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的部分原因,。
(2)a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid,，AMPA)受體
AMPA受體同為興奮性谷氨酸離子通道型受體，大量分布于脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié),，介導(dǎo)痛覺(jué)信息上傳,，參與中樞敏化。AMPA受體由GluRl,、GluR2,、GluR3、GluR4四種亞基組成,，其中含有GIuRl亞基的AMPA受體對(duì)于Ca2+通透性高,，利于興奮性信號(hào)的傳遞，而含有GluR2亞基的AMPA受體則相反,。
李依澤等研究表明脊髓背角膜蛋白含GluRl亞基的AMPA受體在總AMPA受體組成比例增加與大鼠切口痛模型中瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的形成有關(guān),，痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生后脊髓背角總蛋白及膜蛋白含GluRl亞基AMPA受體表達(dá)上調(diào)，含GluR2亞基AMPA受體表達(dá)下調(diào),。GluRl亞基表達(dá)上調(diào)后,，可能由于對(duì)Ca2+的高通透性從而增加Ca2+內(nèi)流，通過(guò)蛋白激酶C(protein kinase C,，PKC)途徑,，增加傷害性感受信號(hào)傳入，影響瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生,。
(3)α-煙堿(alpha-7 nicotinic acetylcholine,，α7-nAChRs)受體
多種煙堿型乙酰膽堿受體亞型表達(dá)于疼痛傳導(dǎo)通路，Ⅱ7-nAChRs做為煙堿型乙酰膽堿受體的一種亞型,，近年來(lái)在其介導(dǎo)的膽堿能抗炎通路以及慢性神經(jīng)性疼痛中被大量研究,。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)選擇性激動(dòng)劑激動(dòng)它后可能通過(guò)抑制促炎因子IL-6、TNF-α以及NR2B的磷酸化而抑制瑞芬太尼術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏,。因此盡管被用來(lái)治療精神分裂癥以及老年癡呆癥患者,，其在未來(lái)有可能成為一個(gè)新的瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的治療靶點(diǎn)。
2.G蛋白偶聯(lián)受體
(1)阿片受體阿片受體為G蛋白偶聯(lián)受體,，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)至少存在μ,、δ,、κ、σ四種亞型,。阿片類藥物作用于其受體后，激活抑制性G蛋白(inhibitoryG protein,，Gi),，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC),，使得環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,，cAMP)減少，抑制Ca2+內(nèi)流,，使乙酰膽堿,、去甲腎上腺、多巴胺及P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少,，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng),。阿片受體為雙向調(diào)節(jié)受體，Gi偶聯(lián)阿片受體表現(xiàn)為抑制效應(yīng),，Gs偶聯(lián)阿片受體表現(xiàn)為興奮效應(yīng),。瑞芬太尼所導(dǎo)致的術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏可能與阿片受體的功能改變有關(guān)。
首先,，瑞芬太尼主要激動(dòng)μ受體,，激活Gi，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,，當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)應(yīng)用瑞芬太尼后,，激活了G蛋白轉(zhuǎn)換開關(guān)，μ受體功能改變,，發(fā)生了Gi偶聯(lián)阿片受體向Gs偶聯(lián)阿片受體的轉(zhuǎn)化,。興奮性G蛋白被激活后，逆轉(zhuǎn)上述鎮(zhèn)痛機(jī)制,，發(fā)生痛覺(jué)過(guò)敏,。地佐辛為阿片受體激動(dòng)拮抗劑，主要激動(dòng)κ受體,，拮抗部分μ受體,。臨床研究表明地佐辛可以預(yù)防瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生。Towett等試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏與K受體無(wú)關(guān),。因此推測(cè)地佐辛也是通過(guò)拮抗u受體使得Gs蛋白表達(dá)降低抑制瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生,。Mas相關(guān)基因受體C(mas.related gene C，MrgC)受體為近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種G蛋白偶聯(lián)受體,，其與μ受體存在密切聯(lián)系,，其激活后可能通過(guò)間接機(jī)制調(diào)制u受體發(fā)揮抗痛覺(jué)過(guò)敏的作用,。
其次，瑞芬太尼所誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏可能與δ受體有關(guān),，王春艷等通過(guò)測(cè)定大鼠切口痛模型中脊髓和背根神經(jīng)節(jié)總蛋白及膜蛋白δ阿片受體的表達(dá)發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的形成可能與脊髓背根神經(jīng)節(jié)δ阿片受體表達(dá)上調(diào)以及向細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)有關(guān),。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明納曲吲哚作為選擇性的6受體拮抗劑，可以逆轉(zhuǎn)瑞芬太尼所導(dǎo)致的痛覺(jué)過(guò)敏,。
(2)大麻素(cannabinoid,，CB)受體
大麻素受體與阿片受體一樣同為G蛋白偶聯(lián)受體，存在兩種亞型：CBl和CB2,。與Gi蛋白偶聯(lián)后,，一方面通過(guò)調(diào)節(jié)MAPKs活性影響胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，另一方面調(diào)節(jié)AC使得胞內(nèi)第二信使cAMP生成減少調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),。研究發(fā)現(xiàn)大鼠瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏模型中CB2,、磷酸化的NR2B、IL-6以及TNF-α表達(dá)改變,，鞘內(nèi)注射大麻素受體2激動(dòng)劑JW015刺激CB2的表達(dá),，同時(shí)抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活性，抑制IL.6,、TNF-α以及磷酸化的NR2B的表達(dá),，從而減弱瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏。受體CB2的表達(dá)改變參與了瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生機(jī)制,，CB2表達(dá)增加后可能通過(guò)MAPKs或者AC調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)從而影響瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏,。同時(shí)大麻素選擇性受體激動(dòng)劑是否可用于針對(duì)臨床術(shù)后瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。
(3)趨化因子受體
CC型趨化因子受體5(CC chemokine receptor 5.CCR5)是細(xì)胞內(nèi)β趨化因子的受體,，為G蛋白偶聯(lián)因子超家族成員,，因其與HIV-1的侵染密切相關(guān)而備受關(guān)注。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)CCL3/CCR5通路是脊髓神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛產(chǎn)生的重要分子機(jī)制,。同時(shí)有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)處的CCR5及其配體CCL3與瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān),，相比于空白對(duì)照組，瑞芬太尼輸注大鼠CCR5及其配體CCL3和其mRNA顯著增加,。CXC趨化因子受體2(C.X.C motif chemokinereceptor 2,，CXCR2)為趨化細(xì)胞因子配體1(C-Cmotif chemokine ligand 1，CCL1)最主要的受體,。CCL1作用于CXCR2后引起中樞敏化以及神經(jīng)病理性疼痛,。神經(jīng)損傷后，CCL1通過(guò)調(diào)節(jié)脊髓的炎癥性細(xì)胞因子產(chǎn)生快速而持久的觸摸痛,，提高熱痛閾,。
實(shí)驗(yàn)表明CCL1/CXCR2通路參與瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的形成，輸注瑞芬太尼的大鼠中CCL1,、CXCR2的表達(dá)增加,，同時(shí)發(fā)現(xiàn)CCL/CXCR2有可能通過(guò)激動(dòng)NR2B而參與痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生,。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)趨化因子與疼痛發(fā)生過(guò)程之間的關(guān)系逐漸受到關(guān)注，大量研究表明趨化因子及其受體參與炎癥以及神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生過(guò)程,，與瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生相關(guān),，因此抑制趨化因子相應(yīng)的信號(hào)通路有望成為臨床中治療瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生的潛在方法。
三,、受體的聯(lián)合作用
瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏機(jī)制中各受體的作用也是相互聯(lián)系的,，不同的受體可以作用于相同的信號(hào)通路，相同的信號(hào)通路也可以連接不同的受體,。眾所周知,，Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)在疼痛發(fā)生中具有重要作用,。當(dāng)NMDA受體,、AMPA受體、阿片受體等被激活后Ca2+滲透性增加,，大量的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞并且激動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+依賴性蛋白激酶,，例如鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶II(calcium/calmodulin-dependentprotein kinase II，CaMKII)以及蛋白激酶C,，被激活的蛋白激酶再作用于受體,，形成正反饋，促進(jìn)瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生,。實(shí)驗(yàn)證實(shí)CaMKII參與中樞敏化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并且與瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏密切相關(guān),。
同時(shí)這些蛋白激酶可以起橋梁作用連接不同受體相互作用，瑞芬太尼激活δ阿片受體,，可以通過(guò)PKC途徑增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的谷氨酸反應(yīng),，強(qiáng)化NMDA受體中的內(nèi)向電流，大量的cd+內(nèi)流激活PKC,，形成正反饋,，增加NMDA受體的反應(yīng)性，使傷害性感受信號(hào)傳入增加,，導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象的發(fā)生;糖原合成激酶-3(glycogen synthase kinase 3,，GSK-3)，一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,，它作用于眾多信號(hào)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子,，可以通過(guò)調(diào)制脊髓后角的NMDA受體以及AMPA受體的表達(dá)、運(yùn)輸和功能作用于瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制中,。
隨著研究的深入新的作用靶點(diǎn)將被發(fā)現(xiàn),，同時(shí)臨床中針對(duì)不同作用機(jī)制的聯(lián)合用藥來(lái)拮抗瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏也提供了更加全面有效的新思路，例如右美托咪定聯(lián)合帕瑞昔布鈉,、地左辛聯(lián)合右美托咪定心釧等對(duì)于瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的抑制作用,。
四,、總結(jié)與展望
瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏給患者術(shù)后帶來(lái)了不良的疼痛體驗(yàn)，使得術(shù)后鎮(zhèn)痛變得復(fù)雜,，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物用量增加又提高了呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率,，從而影響患者術(shù)后恢復(fù)。盡管具體機(jī)制并不明確,，但是一些下游信號(hào)通路及新的相關(guān)受體的研究,，可以加深對(duì)于瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)新的潛在的作用靶點(diǎn),，提供有效,、副作用小、適合于臨床應(yīng)用的抑制瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的方法,。
來(lái)源：中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志2016年第22卷第9期
