阿片類藥物引起的痛覺過敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)是指使用阿片類藥物后痛覺閾值降低,，對(duì)正常的疼痛刺激更加敏感,。瑞芬太尼作為超短效阿片類鎮(zhèn)痛藥，代謝不受肝,、腎功能影響,，主要由血漿非特異性酯酶水解，具有起效迅速、半衰期短的特性,。相比于其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物,，瑞芬太尼更容易發(fā)生阿片類藥物耐受以及痛覺過敏，痛覺過敏的發(fā)生率高達(dá)16.1%,。
瑞芬太尼痛覺過敏的具體機(jī)制仍未清楚,，可能涉及受體、離子通道,、信號(hào)通路,、細(xì)胞因子等多個(gè)角度。近年來隨著分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,，瑞芬太尼痛覺過敏的機(jī)制研究在受體角度取得了一系列新的進(jìn)展,。本文依據(jù)現(xiàn)有研究基礎(chǔ)，對(duì)近年來瑞芬太尼痛覺過敏機(jī)制從受體角度做一綜述,。
一,、瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的概況
瑞芬太尼作為超短效阿片類鎮(zhèn)痛藥廣泛應(yīng)用于術(shù)中術(shù)后鎮(zhèn)痛，但會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)于術(shù)后疼痛刺激變得敏感,、術(shù)后疼痛評(píng)分增高,、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物嗎啡等的需求量增加。術(shù)中使用瑞芬太尼維持鎮(zhèn)痛的患者術(shù)后清醒迅速,，但可能經(jīng)受手術(shù)損傷導(dǎo)致的疼痛以及瑞芬太尼痛覺過敏導(dǎo)致的額外疼痛體驗(yàn),，使得術(shù)后早期鎮(zhèn)痛治療效果欠佳，影響術(shù)后患者滿意度;鎮(zhèn)痛藥物的追加又易導(dǎo)致呼吸抑制等并發(fā)癥,，使得術(shù)后疼痛治療變得復(fù)雜化,。因此，痛覺過敏的發(fā)生限制了瑞芬太尼的臨床使用,。
針對(duì)瑞芬太尼痛覺過敏機(jī)制的研究可以為這一現(xiàn)象提供有效可行的解決方案,。在一項(xiàng)健康志愿者的實(shí)驗(yàn)中，瑞芬太尼以0.1 μg/(kg·min)的速度經(jīng)過60～90 min持續(xù)輸注后,，實(shí)驗(yàn)者觀察到了機(jī)械性痛覺過敏的發(fā)生,。Guignard等在至少2 h以上的結(jié)腸手術(shù)中持續(xù)輸注瑞芬太尼(0.3+/-0.2)μg/(kg·min)后觀察到痛覺過敏。
術(shù)后痛覺過敏常與術(shù)后阿片類藥物耐受相混淆,，阿片類藥物耐受與痛覺過敏均可以表現(xiàn)出對(duì)阿片類藥物的需求增多,。阿片類藥物耐受是指由于阿片類的使用而導(dǎo)致藥物的效能降低，鎮(zhèn)痛效果減低,，需要增加藥物劑量來維持鎮(zhèn)痛效果;痛覺過敏是指患者使用阿片類藥物后痛覺閾值降低,，對(duì)正常疼痛刺激的反應(yīng)過激，但是在臨床上明確的區(qū)分二者是困難的,。
在高劑量的瑞芬太尼麻醉中,，術(shù)后早期的高疼痛評(píng)分以及增多的阿片類藥物需要量可能是由于阿片類藥物耐受,，隨后恢復(fù)階段大量阿片類藥物的需要與痛覺過敏相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于瑞芬太尼痛覺過敏的研究表明：年齡小于16歲,、手術(shù)持續(xù)時(shí)間長以及瑞芬太尼的高劑量是導(dǎo)致術(shù)后痛覺過敏的危險(xiǎn)因素,，麻醉方式以及手術(shù)部位對(duì)于瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生沒有影響。
二,、瑞芬太尼痛覺過敏的受體機(jī)制
術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生機(jī)制尚未研究清楚,，現(xiàn)有研究從受體角度概括主要有：
1.門控離子通道型受體
(1)N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid，NMDA)受體
NMDA受體為興奮性谷氨酸離子通道型受體,。NMDA受體亞基的磷酸化與中樞敏化密切相關(guān),，大量研究表明NMDA受體功能的改變參與瑞芬太尼痛覺過敏的形成。NMDA受體包含NRl,、NR2A-D,、NR3A-B七種亞單位，其中NR2B主要分布于與傷害性感受傳導(dǎo)密切相關(guān)的脊髓背角,、邊緣系統(tǒng)等處,。元元等以1.2μg/(kg·min)泵注瑞芬太尼60 min后測定發(fā)現(xiàn)大鼠脊髓總蛋白以及膜蛋白NMDA受體NRl和NR2B亞基表達(dá)上調(diào)，膜蛋白中NR2B/NR2A增加,，提示細(xì)胞膜含有NR2B亞基的NMDA受體的增加以及細(xì)胞膜NMDA受體亞基組成的改變參與了瑞芬太尼痛覺過敏的形成,。NR2B的表達(dá)以及磷酸化水平的改變參與瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生，這也提示NMDA受體選擇性拮抗劑在拮抗痛覺過敏上可能會(huì)更具優(yōu)勢,。
首先,，NMDA受體被持續(xù)刺激后放大神經(jīng)細(xì)胞中的鈣信號(hào)，并激活胞內(nèi)Ca2+依賴的蛋白激酶C,，激活后的蛋白激酶C作用于NMDA受體,，使得NMDA受體活動(dòng)進(jìn)一步增強(qiáng)，刺激Ca2+內(nèi)流,，進(jìn)而又作用于蛋白激酶C,，形成正反饋，使傷害性感受信號(hào)傳入增加,，導(dǎo)致痛覺過敏的發(fā)生,。同時(shí)內(nèi)流的Ca2+也促進(jìn)NO生成，NO刺激環(huán)磷酸鳥苷(cyclicguanosine monophosphate,，cGMP)生成,，再激活cGMP依賴的蛋白激酶從而產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)參與瑞芬太尼痛覺過敏的形成。
其次,，NMDA受體的激活偶聯(lián)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,，MAPKs)的激活，MAPKs為生物體內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路,，參與痛覺通路及痛覺過敏的調(diào)節(jié),。p38為MAPKs家族中的一員。脊髓背角p38MAPKs活化可能與瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏有關(guān),。
活化后的NMDA受體觸發(fā)p38MAPKs的級(jí)聯(lián)反應(yīng),，p38MAPKs磷酸化后通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控炎性因子，使得環(huán)氧化酶2,、一氧化氮合酶等的合成增加,，并且活化磷脂酶A2，促進(jìn)前列腺素的生成,，誘發(fā)痛覺過敏,。胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulating kinase，ERK)是傷害性刺激誘導(dǎo)NRl亞基磷酸化所必需,。
當(dāng)磷酸化的ERK增加后可以通過調(diào)節(jié)膜興奮性和突觸后可塑性變化,，參與疼痛調(diào)制，ERK路徑與瑞芬太尼痛覺過敏的相關(guān)性同樣值得進(jìn)一步的研究和探討,。NMDA受體有甘氨酸的協(xié)同刺激作用(偶聯(lián)甘氨酸結(jié)合部位,，甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)位于NRl)，當(dāng)有甘氨酸結(jié)合到選擇性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)時(shí),，可誘發(fā)NMDA受體通道電流,，增強(qiáng)NMDA受體激動(dòng)后所產(chǎn)生的上述生理效應(yīng)。同時(shí)研究表明瑞芬太尼制劑可以通過甘氨酸受體激動(dòng)氯離子通道從而使得脊髓膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞超極化,。因此推測瑞芬太尼制劑中輔料甘氨酸也可能是術(shù)中使用瑞芬太尼導(dǎo)致術(shù)后痛覺過敏的部分原因,。
(2)a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid，AMPA)受體
AMPA受體同為興奮性谷氨酸離子通道型受體,，大量分布于脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié),，介導(dǎo)痛覺信息上傳，參與中樞敏化,。AMPA受體由GluRl,、GluR2、GluR3,、GluR4四種亞基組成,，其中含有GIuRl亞基的AMPA受體對(duì)于Ca2+通透性高，利于興奮性信號(hào)的傳遞,，而含有GluR2亞基的AMPA受體則相反,。
李依澤等研究表明脊髓背角膜蛋白含GluRl亞基的AMPA受體在總AMPA受體組成比例增加與大鼠切口痛模型中瑞芬太尼痛覺過敏的形成有關(guān)，痛覺過敏發(fā)生后脊髓背角總蛋白及膜蛋白含GluRl亞基AMPA受體表達(dá)上調(diào),，含GluR2亞基AMPA受體表達(dá)下調(diào),。GluRl亞基表達(dá)上調(diào)后，可能由于對(duì)Ca2+的高通透性從而增加Ca2+內(nèi)流,，通過蛋白激酶C(protein kinase C,，PKC)途徑,，增加傷害性感受信號(hào)傳入，影響瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生,。
(3)α-煙堿(alpha-7 nicotinic acetylcholine,，α7-nAChRs)受體
多種煙堿型乙酰膽堿受體亞型表達(dá)于疼痛傳導(dǎo)通路，Ⅱ7-nAChRs做為煙堿型乙酰膽堿受體的一種亞型,，近年來在其介導(dǎo)的膽堿能抗炎通路以及慢性神經(jīng)性疼痛中被大量研究,。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)選擇性激動(dòng)劑激動(dòng)它后可能通過抑制促炎因子IL-6、TNF-α以及NR2B的磷酸化而抑制瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏,。因此盡管被用來治療精神分裂癥以及老年癡呆癥患者,，其在未來有可能成為一個(gè)新的瑞芬太尼痛覺過敏的治療靶點(diǎn)。
2.G蛋白偶聯(lián)受體
(1)阿片受體阿片受體為G蛋白偶聯(lián)受體,，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)至少存在μ,、δ、κ,、σ四種亞型,。阿片類藥物作用于其受體后，激活抑制性G蛋白(inhibitoryG protein,，Gi),，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC),，使得環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,，cAMP)減少，抑制Ca2+內(nèi)流,，使乙酰膽堿,、去甲腎上腺、多巴胺及P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少,，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng),。阿片受體為雙向調(diào)節(jié)受體，Gi偶聯(lián)阿片受體表現(xiàn)為抑制效應(yīng),，Gs偶聯(lián)阿片受體表現(xiàn)為興奮效應(yīng),。瑞芬太尼所導(dǎo)致的術(shù)后痛覺過敏可能與阿片受體的功能改變有關(guān)。
首先,，瑞芬太尼主要激動(dòng)μ受體,，激活Gi，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,，當(dāng)長時(shí)間持續(xù)應(yīng)用瑞芬太尼后,，激活了G蛋白轉(zhuǎn)換開關(guān)，μ受體功能改變,，發(fā)生了Gi偶聯(lián)阿片受體向Gs偶聯(lián)阿片受體的轉(zhuǎn)化,。興奮性G蛋白被激活后,，逆轉(zhuǎn)上述鎮(zhèn)痛機(jī)制，發(fā)生痛覺過敏,。地佐辛為阿片受體激動(dòng)拮抗劑,，主要激動(dòng)κ受體，拮抗部分μ受體,。臨床研究表明地佐辛可以預(yù)防瑞芬太尼痛覺過敏發(fā)生。Towett等試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)痛覺過敏與K受體無關(guān),。因此推測地佐辛也是通過拮抗u受體使得Gs蛋白表達(dá)降低抑制瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生,。Mas相關(guān)基因受體C(mas.related gene C，MrgC)受體為近年來新發(fā)現(xiàn)的一種G蛋白偶聯(lián)受體,，其與μ受體存在密切聯(lián)系,，其激活后可能通過間接機(jī)制調(diào)制u受體發(fā)揮抗痛覺過敏的作用。
其次,，瑞芬太尼所誘發(fā)的痛覺過敏可能與δ受體有關(guān),，王春艷等通過測定大鼠切口痛模型中脊髓和背根神經(jīng)節(jié)總蛋白及膜蛋白δ阿片受體的表達(dá)發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼痛覺過敏的形成可能與脊髓背根神經(jīng)節(jié)δ阿片受體表達(dá)上調(diào)以及向細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)有關(guān)。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明納曲吲哚作為選擇性的6受體拮抗劑,，可以逆轉(zhuǎn)瑞芬太尼所導(dǎo)致的痛覺過敏,。
(2)大麻素(cannabinoid，CB)受體
大麻素受體與阿片受體一樣同為G蛋白偶聯(lián)受體,，存在兩種亞型：CBl和CB2,。與Gi蛋白偶聯(lián)后，一方面通過調(diào)節(jié)MAPKs活性影響胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),，另一方面調(diào)節(jié)AC使得胞內(nèi)第二信使cAMP生成減少調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),。研究發(fā)現(xiàn)大鼠瑞芬太尼痛覺過敏模型中CB2、磷酸化的NR2B,、IL-6以及TNF-α表達(dá)改變,，鞘內(nèi)注射大麻素受體2激動(dòng)劑JW015刺激CB2的表達(dá)，同時(shí)抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活性,，抑制IL.6,、TNF-α以及磷酸化的NR2B的表達(dá)，從而減弱瑞芬太尼痛覺過敏,。受體CB2的表達(dá)改變參與了瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生機(jī)制,，CB2表達(dá)增加后可能通過MAPKs或者AC調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)從而影響瑞芬太尼痛覺過敏。同時(shí)大麻素選擇性受體激動(dòng)劑是否可用于針對(duì)臨床術(shù)后瑞芬太尼痛覺過敏還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)研究,。
(3)趨化因子受體
CC型趨化因子受體5(CC chemokine receptor 5.CCR5)是細(xì)胞內(nèi)β趨化因子的受體,，為G蛋白偶聯(lián)因子超家族成員，因其與HIV-1的侵染密切相關(guān)而備受關(guān)注,。近年來研究發(fā)現(xiàn)CCL3/CCR5通路是脊髓神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛產(chǎn)生的重要分子機(jī)制,。同時(shí)有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)處的CCR5及其配體CCL3與瑞芬太尼痛覺過敏相關(guān),，相比于空白對(duì)照組，瑞芬太尼輸注大鼠CCR5及其配體CCL3和其mRNA顯著增加,。CXC趨化因子受體2(C.X.C motif chemokinereceptor 2,，CXCR2)為趨化細(xì)胞因子配體1(C-Cmotif chemokine ligand 1，CCL1)最主要的受體,。CCL1作用于CXCR2后引起中樞敏化以及神經(jīng)病理性疼痛,。神經(jīng)損傷后，CCL1通過調(diào)節(jié)脊髓的炎癥性細(xì)胞因子產(chǎn)生快速而持久的觸摸痛,，提高熱痛閾,。
實(shí)驗(yàn)表明CCL1/CXCR2通路參與瑞芬太尼痛覺過敏的形成，輸注瑞芬太尼的大鼠中CCL1,、CXCR2的表達(dá)增加,，同時(shí)發(fā)現(xiàn)CCL/CXCR2有可能通過激動(dòng)NR2B而參與痛覺過敏的發(fā)生。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)趨化因子與疼痛發(fā)生過程之間的關(guān)系逐漸受到關(guān)注,，大量研究表明趨化因子及其受體參與炎癥以及神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生過程,，與瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生相關(guān)，因此抑制趨化因子相應(yīng)的信號(hào)通路有望成為臨床中治療瑞芬太尼痛覺過敏發(fā)生的潛在方法,。
三,、受體的聯(lián)合作用
瑞芬太尼痛覺過敏機(jī)制中各受體的作用也是相互聯(lián)系的，不同的受體可以作用于相同的信號(hào)通路,，相同的信號(hào)通路也可以連接不同的受體,。眾所周知，Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)在疼痛發(fā)生中具有重要作用,。當(dāng)NMDA受體,、AMPA受體、阿片受體等被激活后Ca2+滲透性增加,，大量的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞并且激動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+依賴性蛋白激酶,，例如鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶II(calcium/calmodulin-dependentprotein kinase II，CaMKII)以及蛋白激酶C,，被激活的蛋白激酶再作用于受體,，形成正反饋，促進(jìn)瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生,。實(shí)驗(yàn)證實(shí)CaMKII參與中樞敏化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并且與瑞芬太尼痛覺過敏密切相關(guān),。
同時(shí)這些蛋白激酶可以起橋梁作用連接不同受體相互作用，瑞芬太尼激活δ阿片受體,，可以通過PKC途徑增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的谷氨酸反應(yīng),，強(qiáng)化NMDA受體中的內(nèi)向電流，大量的cd+內(nèi)流激活PKC，形成正反饋,，增加NMDA受體的反應(yīng)性,，使傷害性感受信號(hào)傳入增加，導(dǎo)致痛覺過敏現(xiàn)象的發(fā)生;糖原合成激酶-3(glycogen synthase kinase 3,，GSK-3),，一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它作用于眾多信號(hào)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子,，可以通過調(diào)制脊髓后角的NMDA受體以及AMPA受體的表達(dá),、運(yùn)輸和功能作用于瑞芬太尼痛覺過敏的機(jī)制中。
隨著研究的深入新的作用靶點(diǎn)將被發(fā)現(xiàn),，同時(shí)臨床中針對(duì)不同作用機(jī)制的聯(lián)合用藥來拮抗瑞芬太尼痛覺過敏也提供了更加全面有效的新思路,，例如右美托咪定聯(lián)合帕瑞昔布鈉、地左辛聯(lián)合右美托咪定心釧等對(duì)于瑞芬太尼痛覺過敏的抑制作用,。
四、總結(jié)與展望
瑞芬太尼痛覺過敏給患者術(shù)后帶來了不良的疼痛體驗(yàn),，使得術(shù)后鎮(zhèn)痛變得復(fù)雜,，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物用量增加又提高了呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率，從而影響患者術(shù)后恢復(fù),。盡管具體機(jī)制并不明確,，但是一些下游信號(hào)通路及新的相關(guān)受體的研究，可以加深對(duì)于瑞芬太尼痛覺過敏的認(rèn)識(shí),，發(fā)現(xiàn)新的潛在的作用靶點(diǎn),，提供有效、副作用小,、適合于臨床應(yīng)用的抑制瑞芬太尼痛覺過敏的方法,。
來源：中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志2016年第22卷第9期
