【新聞事件】：
今天 FDA 宣布將受理賽爾基因和 Agios 的變異 IDH2 抑制劑 enasidenib (曾用名 AG-221) 的上市申請,，PDUFA 日期為今年 8 月 30 日。Enasidenib 申請適應(yīng)癥為 IDH2 變異復(fù)發(fā),、難治型 AML,。15% 的 AML 患者有 IDH2 變異，雅培的 IDH2 變異試劑盒也同時遞交申請,。在有 209 人參與的一 / 二期臨床試驗中，enasidenib 產(chǎn)生 37% 應(yīng)答率,，其中 18% 完全應(yīng)答,。如果批準(zhǔn)這將是第一個針對腫瘤代謝的抗癌藥物。
【藥源解析】：
腫瘤代謝現(xiàn)在是和免疫療法并行的一個主要治療癌癥研發(fā)方向,。由于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的生活方式不同,，所以能量的攝取和利用與正常細(xì)胞也有所不同。IDH2(異檸檬酸脫氫酶)是能量代謝的一個酶,，催化異檸檬酸到酮戊二酸(alpha-KG)的轉(zhuǎn)化,。AML 中常見的這個變異 IDH2 不僅沒有這個正常的催化功能，還獲得了一個新的催化功能,，能催化酮戊二酸到羥基戊二酸(2-HG)的轉(zhuǎn)化,。2-HG 與 alpha-KG 結(jié)構(gòu)類似，所以抑制很多 alpha-KG 的功能,。最主要是影響一些表觀遺傳氧化酶,，造成基因表達(dá)異常而誘發(fā)癌癥發(fā)生。
AML 在常見血液腫瘤控制較差的一個,，治療上難以用已有藥物組合獲得類似 ALL 的效果,，復(fù)發(fā)率很高。新藥開發(fā)進(jìn)展一直比較緩慢,，批準(zhǔn)和在研藥物都少于 ALL,，所以 enasidenib 獲得優(yōu)先審批資格。近年少數(shù)上市的 AML 新藥包括中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的砒霜,，用于一種叫做 APL 的罕見 AML(<10%),。去年以色列公司 BioLineRx 的 CXCR4 受體反向激動劑 BL8040 在一個 r /rAML 二期臨床也產(chǎn)生與 enasidenib 類似的 38% 應(yīng)答率。
AML 的異質(zhì)性很高,，所以需要細(xì)分人群,。比如今天的 enasidenib 是用于 IDH2 變異人群,，前年諾華轟動一時的 Flt3 抑制劑 PKC412(midostaurin)是用于 Flt3 變異人群，比安慰劑降低 23% 死亡風(fēng)險,。針對 AML 的 CAR- T 也在研究,，但因缺少特異表面抗原比 ALL CAR- T 進(jìn)展明顯慢半拍。精準(zhǔn)醫(yī)療雖然能增加療效,，但卻也把已經(jīng)不大的市場分割得更加零碎,，這可能也是廠家積極性不高的原因之一。
賽爾基因擁有這個產(chǎn)品的全球權(quán)益,。在 Agios 上市之前賽爾基因就與之達(dá)成戰(zhàn)略合作,，開發(fā)腫瘤代謝藥物，去年又追加兩億擴(kuò)大合作,。賽爾基因也是 CAR- T 等免疫療法的早期投資者,。賽爾基因過去幾年在收購各種新技術(shù)上投入 30 多億，前天又參與了小分子 RNA 抑制劑公司 Arrakis 的創(chuàng)立,。雖然沒人能預(yù)測誰會引領(lǐng)下一個新療法大潮,，但一定要猜我認(rèn)為賽爾基因最有可能是參與者之一。
