來自 Emory 疫苗中心和 Winship 癌癥研究所的一項新研究表明,，即使 PD- 1 施加的制動器被釋放，腫瘤特異性 T 細(xì)胞仍需要“燃料”去增殖并恢復(fù)有效的免疫應(yīng)答,。這種燃料來自 CD28 分子的共刺激,。該研究結(jié)果于 3 月 9 日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。
PD- 1 抑制劑
PD- 1 屬于一個成員廣泛的蛋白家族,，這個家族的成員還包括 B7, CD28, CTLA- 4 等成員,。PD- 1 限制了慢性炎癥、感染,、癌癥中的 T 細(xì)胞活性,，從而限制自身免疫。阻斷 PD- 1 途徑的抗癌藥物(PD- 1 檢查點抑制劑),，現(xiàn)在被 FDA 批準(zhǔn)用于黑色素瘤,，肺癌和其他幾種類型的癌癥,。這些藥物通常被描述為在功能失調(diào)的 T 細(xì)胞上“釋放制動”。
盡管 PD- 1 檢查點抑制劑推動了晚期腫瘤的藥物治療的進(jìn)步,。但不同患者在接受治療后的預(yù)后仍參差不齊,。
CD28 共刺激
這項新的研究結(jié)果表明存在于 T 細(xì)胞上的 CD28 是能夠預(yù)測靶向 PD- 1 的藥物是否有效的臨床生物標(biāo)志物。CD28 和 CTLA4 與其配體 B7 家族分子結(jié)合后產(chǎn)生共刺激信號,，已有實驗表明,，CD28 共刺激在 T 細(xì)胞活化過程中起重要作用。
“許多研究評估了 CD8 T 細(xì)胞抑制性受體的表達(dá),，但積極的共刺激分子并不是主要的焦點,，”研究的通訊作者，Emory 疫苗中心主任和佐治亞研究聯(lián)盟杰出學(xué)者的 Rafi Ahmed 博士說,。
小鼠實驗
Ahmed 補充說：“我們在 2016 年發(fā)表在《自然》上的論文,，已經(jīng)定義了干細(xì)胞樣 T 細(xì)胞亞群，可以通過 PD- 1 靶向治療來重新活化?，F(xiàn)在我們證明除了 PD- 1 阻斷外,，這些細(xì)胞還需要共刺激信號 CD28 增殖并分化為殺傷細(xì)胞，我們認(rèn)為這種殺傷細(xì)胞數(shù)量的增加對于成功的免疫治療是重要的,。”
在此次研究中,，Emory 疫苗中心的科學(xué)家通過小鼠實驗表明：阻斷 CD28 與其配偶體 B7 的相互作用或 CD28 遺傳缺失的抗體，能夠阻止 T 細(xì)胞在 PD- 1 抗體應(yīng)答中的增殖,。這表明了 PD- 1 阻斷后 CD8 T 細(xì)胞增殖的細(xì)胞內(nèi)在需求是 CD28 共刺激,。
第一作者 Alice Kamphorst 博士說：CD28 共刺激的需求表明了提供 CD28 分子伴侶 B7 的附近抗原提呈細(xì)胞的重要性。
分析癌癥患者樣本
為了評估這些發(fā)現(xiàn)對于癌癥免疫治療的重要性,，研究人員分析了用 PD- 1 阻斷藥治療的肺癌患者的樣本,。
通過監(jiān)測患者血液中的 T 細(xì)胞應(yīng)答，研究人員發(fā)現(xiàn)在 PD- 1 阻斷后增殖的大多數(shù) CD8 T 細(xì)胞表達(dá) CD28,。然而,，在來自早期肺癌患者的活檢樣品中，腫瘤浸潤性 CD8 T 細(xì)胞中 CD28 陽性細(xì)胞的比例是變化的,，范圍為 20 至 90%,。這些結(jié)果表明，在用 PD- 1 抗體治療后,，只有一個腫瘤特異性 CD8 T 細(xì)胞的子集增殖,。
“我們觀察到，在肺癌患者的腫瘤樣本中,，許多浸潤性 PD-1 陽性 CD8 T 細(xì)胞不表達(dá) CD28,，因此根據(jù)我們在小鼠實驗中的數(shù)據(jù)，當(dāng) PD- 1 途徑被阻斷時，那些 CD28 陰性細(xì)胞可能不增殖,。”Alice 說,。
進(jìn)一步研究
研究團(tuán)隊現(xiàn)在正在研究腫瘤特異性 T 細(xì)胞上的 CD28 水平是否可以預(yù)測肺癌患者對基于 PD- 1 的藥物或其存活的反應(yīng)的強(qiáng)度。
參與該研究的 Ramalingam 說：“我們的研究設(shè)定了評估 CD28 作為患者選擇免疫檢查點抑制的預(yù)測性生物標(biāo)志物的階段,，也為可能導(dǎo)致免疫檢查點抑制的有效性增強(qiáng)的聯(lián)合治療方法鋪平了道路,。我們正在 Winship 癌癥研究所進(jìn)行臨床研究，以確認(rèn)我們在肺癌和其他癌癥患者中的發(fā)現(xiàn),。”
參考資料：
1.Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent
2.Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy
3.Cancer immunotherapy: Revived T cells still need fuel
