在最近一期的《科學》子刊《Science Translational Medicine》中,，一項關于胰腺癌的研究登上了封面,。這項重磅研究表明,，一種藥物能夠干擾腫瘤細胞外基質的結構,，從而提高化療等標準療法的效果,。
談到胰腺癌,，許多人都不會陌生。被稱為“癌癥之王”的它以難治而聞名,，據美國癌癥學會的統計,，它在術后的5年生存率只有16%。多年的研究發(fā)現,，胰腺癌難治的一大原因在于它表面的致密基質,。它就像是一層巖石組成的外殼，阻礙了藥物的滲透，也阻礙了免疫反應,。因此,，倘若能在腫瘤表面的基質上做些文章，也許就能提高胰腺癌的治療效果,。
來自澳大利亞Garvan醫(yī)學研究中心(Garvan Institute of MedicalResearch)的一支研究團隊在這一方面帶來了突破,。他們發(fā)現，許多腫瘤會劫持Rho GTP酶的通路,，以改造細胞骨架的方式,，讓腫瘤變得硬化，并提高它們的生存率,。因此,，如果能對這條通路進行抑制，也許就會影響腫瘤組織的硬度,、細胞流變學和血管舒張度,，帶來潛在的治療方案。
在諸多潛在的靶點中,，研究人員選擇了ROCK(Rho-associated protein kinase)蛋白,。這是一種與Rho GTP酶相關的蛋白激酶，有望能抑制RhoGTP酶下游的通路,。此外,，目前已經有了一種叫做Fasudil的ROCK抑制劑得到了美國FDA的獲批上市。因此,，一旦研究取得成功,，研究人員就能更快將這款藥物推進到臨床試驗階段。
首先,，研究人員確認,，Fasudil的確對細胞外的基質有著抑制作用。一項研究表明,，由于基質的完整性得到了破壞,，Fasudil處理下的成纖維細胞收縮能力出現了下降。此外,，免疫組化的實驗結果也證實了這一點,。
那么，基質完整性的喪失,，是否會提高化療藥物對胰腺癌的滲透性呢?研究人員先是獲取了胰腺癌的細胞株,，再用Fasudil進行處理。隨后,，他們加上了吉西他濱和紫杉醇兩種化療藥物,。實驗表明，在對照組中，兩種化療藥物單獨使用可以對胰腺癌細胞進行殺傷,。而在加上了Fasudil后,，這種殺傷效果得到了進一步的提升。換句話說,，通過破壞基質的方法,，Fasudil的確提高了化療的效果。
在體外實驗取得出色的成績后,，研究人員又開展了小鼠體內實驗,。利用CDK1作為化療起效的標志，研究人員發(fā)現,，即便是在小鼠體內,，Fasudil的處理也能提高吉西他濱和紫杉醇化療的效果。更有意思的是,，無論是對原發(fā)腫瘤,，還是對轉移的腫瘤，它都有很好的效果,。
最后,，研究人員用小鼠模型，檢驗了Fasudil對人體腫瘤的影響,。他們從患者體內分離出腫瘤細胞,，并重新注入到小鼠體內，讓這些腫瘤生長,。研究人員發(fā)現,，由于患者個體差異，不同患者體內的腫瘤細胞,，基質的完整性也有著區(qū)別,。一些患者的基質更完整，而另一些患者的基質則天生松松垮垮,。研究表明,，對那些基質天生松松垮垮的患者來說，Fasudil的提升效果并不明顯,。這或許是因為它們的基質無需Fasudil處理,，就已經能被化療藥物滲透的關系。而對于那些基質完整的患者來說,，Fasudil的處理極大地提高了化療的作用。
在文章最后,，研究人員認為,，盡管Fasudil的安全性曾在大型試驗中得到了驗證，它與化療的聯合治療依舊需要通過1期臨床的檢驗。一旦安全性得到確認,，諸多胰腺癌患者就有望迎來一種提高化療效果的新方法,。
原始出處：
Claire Vennin1， Venessa T. Chin1,， Sean C. Warren1,，et al. Transient tissue priming via ROCK inhibition uncouples pancreatic cancer progression， sensitivity to chemotherapy,， and metastasis. science translational medcine. 2017 Apr.
