在最近一期的《科學(xué)》子刊《Science Translational Medicine》中,，一項(xiàng)關(guān)于胰腺癌的研究登上了封面,。這項(xiàng)重磅研究表明，一種藥物能夠干擾腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu),，從而提高化療等標(biāo)準(zhǔn)療法的效果,。
談到胰腺癌，許多人都不會(huì)陌生,。被稱為“癌癥之王”的它以難治而聞名,，據(jù)美國癌癥學(xué)會(huì)的統(tǒng)計(jì)，它在術(shù)后的5年生存率只有16%,。多年的研究發(fā)現(xiàn),，胰腺癌難治的一大原因在于它表面的致密基質(zhì)。它就像是一層巖石組成的外殼,，阻礙了藥物的滲透,，也阻礙了免疫反應(yīng)。因此,，倘若能在腫瘤表面的基質(zhì)上做些文章,，也許就能提高胰腺癌的治療效果。
來自澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究中心(Garvan Institute of MedicalResearch)的一支研究團(tuán)隊(duì)在這一方面帶來了突破,。他們發(fā)現(xiàn),，許多腫瘤會(huì)劫持Rho GTP酶的通路，以改造細(xì)胞骨架的方式,，讓腫瘤變得硬化,，并提高它們的生存率。因此,，如果能對(duì)這條通路進(jìn)行抑制,，也許就會(huì)影響腫瘤組織的硬度、細(xì)胞流變學(xué)和血管舒張度,，帶來潛在的治療方案,。
在諸多潛在的靶點(diǎn)中，研究人員選擇了ROCK(Rho-associated protein kinase)蛋白,。這是一種與Rho GTP酶相關(guān)的蛋白激酶,，有望能抑制RhoGTP酶下游的通路,。此外，目前已經(jīng)有了一種叫做Fasudil的ROCK抑制劑得到了美國FDA的獲批上市,。因此,，一旦研究取得成功，研究人員就能更快將這款藥物推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段,。
首先,，研究人員確認(rèn)，F(xiàn)asudil的確對(duì)細(xì)胞外的基質(zhì)有著抑制作用,。一項(xiàng)研究表明,，由于基質(zhì)的完整性得到了破壞，F(xiàn)asudil處理下的成纖維細(xì)胞收縮能力出現(xiàn)了下降,。此外,，免疫組化的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。
那么,，基質(zhì)完整性的喪失,，是否會(huì)提高化療藥物對(duì)胰腺癌的滲透性呢?研究人員先是獲取了胰腺癌的細(xì)胞株，再用Fasudil進(jìn)行處理,。隨后,，他們加上了吉西他濱和紫杉醇兩種化療藥物。實(shí)驗(yàn)表明,，在對(duì)照組中,，兩種化療藥物單獨(dú)使用可以對(duì)胰腺癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。而在加上了Fasudil后,，這種殺傷效果得到了進(jìn)一步的提升,。換句話說，通過破壞基質(zhì)的方法,，F(xiàn)asudil的確提高了化療的效果,。
在體外實(shí)驗(yàn)取得出色的成績后，研究人員又開展了小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn),。利用CDK1作為化療起效的標(biāo)志,，研究人員發(fā)現(xiàn)，即便是在小鼠體內(nèi),，F(xiàn)asudil的處理也能提高吉西他濱和紫杉醇化療的效果,。更有意思的是，無論是對(duì)原發(fā)腫瘤,，還是對(duì)轉(zhuǎn)移的腫瘤,，它都有很好的效果。
最后,，研究人員用小鼠模型,，檢驗(yàn)了Fasudil對(duì)人體腫瘤的影響,。他們從患者體內(nèi)分離出腫瘤細(xì)胞，并重新注入到小鼠體內(nèi),，讓這些腫瘤生長,。研究人員發(fā)現(xiàn)，由于患者個(gè)體差異,，不同患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞,，基質(zhì)的完整性也有著區(qū)別。一些患者的基質(zhì)更完整,，而另一些患者的基質(zhì)則天生松松垮垮。研究表明,，對(duì)那些基質(zhì)天生松松垮垮的患者來說,，F(xiàn)asudil的提升效果并不明顯。這或許是因?yàn)樗鼈兊幕|(zhì)無需Fasudil處理,，就已經(jīng)能被化療藥物滲透的關(guān)系,。而對(duì)于那些基質(zhì)完整的患者來說，F(xiàn)asudil的處理極大地提高了化療的作用,。
在文章最后,，研究人員認(rèn)為，盡管Fasudil的安全性曾在大型試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證,，它與化療的聯(lián)合治療依舊需要通過1期臨床的檢驗(yàn),。一旦安全性得到確認(rèn)，諸多胰腺癌患者就有望迎來一種提高化療效果的新方法,。
原始出處：
Claire Vennin1,， Venessa T. Chin1， Sean C. Warren1,，et al. Transient tissue priming via ROCK inhibition uncouples pancreatic cancer progression,， sensitivity to chemotherapy， and metastasis. science translational medcine. 2017 Apr.
