30-50%的抑郁癥(MDD)患者對一線抗抑郁藥應(yīng)答不佳,。針對這一狀況，多部臨床指南推薦聯(lián)用鋰鹽增效治療,。一項納入了10項meta分析的研究顯示,，相比于聯(lián)用安慰劑，在各種抗抑郁藥(主要為TCAs)的基礎(chǔ)上聯(lián)用鋰鹽治療單雙相抑郁療效更佳,。
既往研究顯示,，丙米嗪聯(lián)用鋰鹽的抗抑郁療效顯著優(yōu)于米氮平或氟伏沙明聯(lián)用鋰鹽，而針對文拉法辛聯(lián)用鋰鹽的研究則相對較少,?？紤]到丙米嗪+鋰鹽的療效較為明確，而TCAs類藥物的耐受性不佳,，若文拉法辛+鋰鹽的療效不劣于前者,，則有望成為相對理想的替代治療手段。
一項5月6日在線發(fā)表于Acta Psychiatr Scand(影響因子 6.128)的非劣效性研究中,，來自荷蘭的一組研究者開展了一項隨機對照研究,，試圖針對一組病情嚴重的抑郁住院患者采用兩步式治療策略，即首先采用丙米嗪或文拉法辛單藥治療,，針對應(yīng)答不佳者聯(lián)用鋰鹽增效,，并對兩種治療方案的療效及耐受性進行比較。
研究方法
受試者年齡要求18歲以上,，MDD診斷明確,，基線HAM-D≥17;雙相障礙、既往罹患精神病性障礙,、當(dāng)前發(fā)作曾對丙米嗪或文拉法辛應(yīng)答不佳,、過去3個月內(nèi)存在酒藥依賴、IQ<80,、存在(潛在)妊娠/哺乳,、罹患影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重軀體疾病、存在研究治療藥物禁忌證,、存在電休克治療(ECT)直接適應(yīng)證的患者被排除在外。研究分為兩個階段：
階段一（單藥治療期）
受試者以1:1的比例被分入丙米嗪或文拉法辛組,，接受為期7周的雙盲治療,。丙米嗪以75mg/d起始，2天后加量至150mg/d,，第15天調(diào)整劑量,，使得該組每名受試者在第21天時實現(xiàn)丙米嗪+地昔帕明血藥濃度200–300ng/ml,，并在此狀態(tài)下接受至少4周的足量治療。
文拉法辛以75mg/d起始,，每天一次,，并逐漸加量，第11天時達到300mg/d,，第14天仍無應(yīng)答的受試者在第15天加量至375mg/d,，并在此狀態(tài)下接受至少4周的足量治療。此階段為期7周,。
階段二（增效治療期）
若階段一結(jié)束時HAM-D>13,，則被視為應(yīng)答不佳，并進入階段二治療,。原抗抑郁藥繼續(xù)維持雙盲治療,，并在排除鋰鹽禁忌證的基礎(chǔ)上聯(lián)用鋰鹽，起始劑量600mg/d,，每天一次;每名患者的血鋰水平均控制在0.6–1.0mmol/L,。此階段為期4周。
研究主要轉(zhuǎn)歸為階段二結(jié)束時的治療應(yīng)答人數(shù),，以確定文拉法辛相比于丙米嗪的非劣效性,，其中治療應(yīng)答定義為HAM-D自基線減分≥50%;次要轉(zhuǎn)歸包括緩解(HAM-D≤7)及HAM-D的減分情況。具體數(shù)據(jù)分析方法(LOCF,、Kaplan–Meier法等)可查看原文,。
研究結(jié)果
88名受試者被隨機分入丙米嗪組(n=44)及文拉法辛組(n=44)，兩組基線HAM-D平均總分為27.2(5.3)及26.1(4.8),，提示病情嚴重,。共有44人進入階段二。少數(shù)患者聯(lián)用了苯二氮?,、氟哌啶醇等,，以控制相應(yīng)癥狀。主要結(jié)論如下：
治療應(yīng)答率隨時間的變化(Vermeiden M, et al. 2017)
藍色：丙米嗪 綠色：文拉法辛
▲ 階段二結(jié)束時,，文拉法辛組的治療應(yīng)答率顯著高于丙米嗪組(77% vs. 52%,，P = 0.01)。
▲ 丙米嗪組44名患者中有15人(34%)獲得緩解,，而文拉法辛則為22人(50%),，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
▲ 相比于基線,，丙米嗪組HAM-D平均減分為13.5分,，而文拉法辛組為16.1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Cohen’s d = 0.30),。
▲ 副作用方面見下表：
不良事件發(fā)生率(Vermeiden M, et al. 2017)
討論
研究顯示,，基于研究預(yù)設(shè)的非劣效性邊界,，文拉法辛+鋰鹽增效的兩步式治療非劣效性成立，且治療應(yīng)答率更佳,。本項研究的局限之處在于統(tǒng)計學(xué)效力稍弱,，且未能排除安慰劑效應(yīng)的影響，以及主要針對病情嚴重的抑郁住院患者,，但后者也可能是本項研究的一大優(yōu)勢,。
總而言之，文拉法辛+鋰鹽的治療策略療效及耐受性均較為理想,，可能為研究所針對的特定人群帶來獲益,。
文獻索引：Vermeiden M, et al. A randomized clinical trial comparing two two-phase treatment strategies for in-patients with severe depression. Acta Psychiatr Scand. DOI: 10.1111/acps.12743
