自上世紀(jì)五十年代進(jìn)入臨床以來,，抗精神病藥以其改善精神病性癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)的療效,，已成為精神分裂癥治療的重要組分,。一般認(rèn)為,，所有新發(fā)精神分裂癥患者均應(yīng)接受抗精神病藥急性期及維持期治療;然而,，這一觀點(diǎn)在近年來遭到了挑戰(zhàn)：一些人擔(dān)心，抗精神病藥可能對患者的長期轉(zhuǎn)歸造成不利影響。
針對這種觀點(diǎn),，研究者提出了兩種機(jī)制：
一,、抗精神病藥導(dǎo)致多巴胺D2受體超敏，成為精神病及復(fù)發(fā)的醫(yī)源性高危因素;對于一些患者而言,，不用藥或僅使用最低劑量的抗精神病藥轉(zhuǎn)歸可能更好,。
二、影像學(xué)研究顯示,，抗精神病藥與腦組織丟失相關(guān),，導(dǎo)致人們質(zhì)疑抗精神病藥是否具有所謂的“神經(jīng)毒性”。
為幫助醫(yī)生,、患者及患者家屬面對用藥的艱難抉擇,，一組抗精神病藥藥理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)病理學(xué)領(lǐng)域的國際研究者形成了專家小組,，通過回顧前臨床及臨床證據(jù),，探討了抗精神病藥對精神分裂癥臨床病程的影響，該研究于5月5日在線發(fā)表于《美國精神病學(xué)雜志》(AJP, 影響因子13.505),。湘雅二醫(yī)院趙靖平教授也參與了本項(xiàng)研究,。
以下為研究的主要結(jié)論：
一、啟動抗精神病藥治療如何影響長期轉(zhuǎn)歸,？
1. 啟動抗精神病藥治療的療效如何,？
盡管陰性及認(rèn)知癥狀的療效證據(jù)仍有待進(jìn)一步鞏固，但抗精神病藥針對精神病性癥狀的療效已十分明確：一項(xiàng)納入38項(xiàng)安慰劑對照研究的meta分析顯示,，第二代抗精神病藥的效應(yīng)值為0.51,，活性藥物與安慰劑治療的應(yīng)答率分別為41%和24%;換言之，抗精神病藥的療效優(yōu)于非精神科領(lǐng)域的很多最有效的治療手段,。
2. 所有初發(fā)精神病患者均需啟動抗精神病藥治療嗎,？
既往年代久遠(yuǎn)的文獻(xiàn)顯示，使用克雷丕林診斷標(biāo)準(zhǔn)時,，約20-30%的患者可在使用抗精神病藥治療前自發(fā)改善,，持續(xù)緩解率約為15%,。美國國立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)吩噻嗪治療精神分裂癥協(xié)作研究納入了一組急性精神分裂癥住院患者,，其中50%為初次發(fā)作。安慰劑組患者中,，有29%由于“治療”失敗未能完成為期6周的研究;該組完成研究的受試者中,，23%出現(xiàn)了顯著或非常顯著的改善，而這一數(shù)字在抗精神病藥治療組中為75%,。也有一些研究探討了非藥物治療針對初發(fā)非情感性精神病的療效,，但樣本的代表性并不明確。
研究者試圖尋找未使用抗精神病藥時病情改善的臨床預(yù)測因素，但結(jié)果不一,。目前尚不清楚有多大比例的初發(fā)非情感性精神病患者可在不用藥的情況下緩解,，哪些患者可能緩解，以及這種緩解狀態(tài)持續(xù)多長時間,。
3. 啟動抗精神病藥治療對長期轉(zhuǎn)歸是否具有負(fù)面影響,？
既往的鏡像設(shè)計(jì)研究存在混雜因素，故難以得到確切結(jié)論,。然而,，研究者所納入的多項(xiàng)研究中，沒有一項(xiàng)研究報告稱,，相比于未啟動抗精神病藥者,，啟動抗精神病藥治療者的長期(1-5年)轉(zhuǎn)歸更差。
Hegarty等開展了一項(xiàng)meta分析,，比較了1895-1992年間精神分裂癥患者的轉(zhuǎn)歸情況,。結(jié)果顯示，自抗精神病藥于上世紀(jì)中葉進(jìn)入臨床以來,，患者的轉(zhuǎn)歸有了顯著的改善,。然而，隨著上世紀(jì)80年代后克雷丕林診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用,，這一效應(yīng)有所減弱,。
來自中國農(nóng)村的研究則為我們提供了探討長期未用藥患者轉(zhuǎn)歸的機(jī)會。一項(xiàng)為期14年的隨訪研究中,，從未用藥的精神分裂癥患者的轉(zhuǎn)歸更差,，包括部分及完全緩解率、無家可歸及死亡率等,。從未用藥的患者中約10%實(shí)現(xiàn)了緩解,，約8%實(shí)現(xiàn)了部分緩解，而上述比例在規(guī)律用藥的患者中分別為30%和37%,。本項(xiàng)研究及類似研究均未顯示,，抗精神病藥對精神分裂癥患者的長期轉(zhuǎn)歸存在消極影響。
4. 推遲抗精神病藥治療是否有害,？
一項(xiàng)納入了33項(xiàng)研究的meta分析顯示,，精神病未治療時長(DUP)與殘留陽性/陰性癥狀及社會功能損害呈正相關(guān);其他證據(jù)顯示，縮短DUP與長期轉(zhuǎn)歸的改善相關(guān),，且在控制了其他可能影響預(yù)后的因素后仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，但是否為因果關(guān)系尚不明確。無論如何,，上述相關(guān)性提示抗精神病藥可能具有早期保護(hù)效應(yīng),，且可持續(xù)存在,。
總結(jié)
啟動抗精神病藥的療效證據(jù)明確。早用藥可改善長期轉(zhuǎn)歸,，但仍需隨機(jī)對照研究加以驗(yàn)證,。是否有一些精神分裂癥患者可能對抗精神病藥之外的藥物及非藥物治療產(chǎn)生應(yīng)答，以及如何找到這些患者,，同樣需要更多研究,。就目前而言，尚無啟動抗精神病藥治療可惡化精神分裂癥長期轉(zhuǎn)歸的強(qiáng)力證據(jù),。
二,、抗精神病藥維持治療如何影響長期轉(zhuǎn)歸？
1. 抗精神病藥維持治療對病程的影響
既往曾有研究顯示,，相比于始終接受抗精神病藥維持治療的患者,，既往用藥但當(dāng)前未用藥的患者轉(zhuǎn)歸似乎更佳;然而在這些研究中，未用藥患者的病前狀態(tài)更好或疾病更輕,，提示在自然研究中,，可能是患者的狀態(tài)決定用藥情況，而非用藥情況決定患者的狀態(tài),。其他自然研究則顯示,，抗精神病藥維持治療可改善轉(zhuǎn)歸。另外,，抗精神病藥維持治療可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險,。一項(xiàng)納入65項(xiàng)隨機(jī)對照研究的薈萃分析顯示，隨訪1年內(nèi),，抗精神病藥維持治療下的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于安慰劑(27% vs.64%),，且生活質(zhì)量更高。
無論病程長短,、停藥前病情穩(wěn)定的持續(xù)時長,、使用第一代或第二代藥物，抗精神病藥均可有效預(yù)防復(fù)發(fā),。
2. 停用抗精神病藥會怎樣,？
數(shù)項(xiàng)自然研究顯示，約20-30%的患者可在停藥后保持緩解及較好的功能狀態(tài),。Wunderink等針對病情穩(wěn)定的初發(fā)患者開展的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示,，在減量或停藥條件允許的情況下，相比于常規(guī)治療,，減量或停藥在18個月內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險更高(43% vs.21%),，五年后兩組無顯著差異(61.5% vs.68.6%),。本項(xiàng)研究的一系列結(jié)果提示,，平衡復(fù)發(fā)的風(fēng)險及副作用減少的收益頗具難度。
一項(xiàng)meta分析顯示，在預(yù)防復(fù)發(fā)方面,，相對較低的劑量(WHO標(biāo)準(zhǔn)劑量的50-100%)與標(biāo)準(zhǔn)劑量效果相當(dāng),，而很低的劑量(低于WHO標(biāo)準(zhǔn)劑量的50%)則可升高復(fù)發(fā)風(fēng)險。
總結(jié)
抗精神病藥維持治療預(yù)防復(fù)發(fā)的證據(jù)確鑿,。大約20%的患者可在不用藥的情況下維持緩解或部分緩解;減量或停藥對于部分患者而言可能帶來長期獲益,，但利弊權(quán)衡仍是一個長期的話題。
抗精神病藥對大腦的影響
(未完待續(xù)：)
文獻(xiàn)索引：Goff DC. The Long-Term Effects of Antipsychotic Medication on Clinical Course in Schizophrenia. AJP in Advance (doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16091016)
