自上世紀(jì)五十年代進(jìn)入臨床以來(lái),，抗精神病藥以其改善精神病性癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)的療效，已成為精神分裂癥治療的重要組分,。一般認(rèn)為,，所有新發(fā)精神分裂癥患者均應(yīng)接受抗精神病藥急性期及維持期治療;然而，這一觀點(diǎn)在近年來(lái)遭到了挑戰(zhàn)：一些人擔(dān)心,，抗精神病藥可能對(duì)患者的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸造成不利影響,。
針對(duì)這種觀點(diǎn)，研究者提出了兩種機(jī)制：
一,、抗精神病藥導(dǎo)致多巴胺D2受體超敏,，成為精神病及復(fù)發(fā)的醫(yī)源性高危因素;對(duì)于一些患者而言，不用藥或僅使用最低劑量的抗精神病藥轉(zhuǎn)歸可能更好,。
二,、影像學(xué)研究顯示，抗精神病藥與腦組織丟失相關(guān),，導(dǎo)致人們質(zhì)疑抗精神病藥是否具有所謂的“神經(jīng)毒性”,。
為幫助醫(yī)生、患者及患者家屬面對(duì)用藥的艱難抉擇,，一組抗精神病藥藥理學(xué),、神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)病理學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際研究者形成了專家小組，通過(guò)回顧前臨床及臨床證據(jù),，探討了抗精神病藥對(duì)精神分裂癥臨床病程的影響,，該研究于5月5日在線發(fā)表于《美國(guó)精神病學(xué)雜志》(AJP, 影響因子13.505),。湘雅二醫(yī)院趙靖平教授也參與了本項(xiàng)研究。
以下為研究的主要結(jié)論：
一,、啟動(dòng)抗精神病藥治療如何影響長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸,？
1. 啟動(dòng)抗精神病藥治療的療效如何？
盡管陰性及認(rèn)知癥狀的療效證據(jù)仍有待進(jìn)一步鞏固,，但抗精神病藥針對(duì)精神病性癥狀的療效已十分明確：一項(xiàng)納入38項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的meta分析顯示,，第二代抗精神病藥的效應(yīng)值為0.51，活性藥物與安慰劑治療的應(yīng)答率分別為41%和24%;換言之,，抗精神病藥的療效優(yōu)于非精神科領(lǐng)域的很多最有效的治療手段,。
2. 所有初發(fā)精神病患者均需啟動(dòng)抗精神病藥治療嗎？
既往年代久遠(yuǎn)的文獻(xiàn)顯示,，使用克雷丕林診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，約20-30%的患者可在使用抗精神病藥治療前自發(fā)改善，持續(xù)緩解率約為15%,。美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)吩噻嗪治療精神分裂癥協(xié)作研究納入了一組急性精神分裂癥住院患者,，其中50%為初次發(fā)作。安慰劑組患者中,，有29%由于“治療”失敗未能完成為期6周的研究;該組完成研究的受試者中,，23%出現(xiàn)了顯著或非常顯著的改善，而這一數(shù)字在抗精神病藥治療組中為75%,。也有一些研究探討了非藥物治療針對(duì)初發(fā)非情感性精神病的療效,，但樣本的代表性并不明確。
研究者試圖尋找未使用抗精神病藥時(shí)病情改善的臨床預(yù)測(cè)因素,，但結(jié)果不一,。目前尚不清楚有多大比例的初發(fā)非情感性精神病患者可在不用藥的情況下緩解，哪些患者可能緩解,，以及這種緩解狀態(tài)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間,。
3. 啟動(dòng)抗精神病藥治療對(duì)長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸是否具有負(fù)面影響？
既往的鏡像設(shè)計(jì)研究存在混雜因素,，故難以得到確切結(jié)論,。然而，研究者所納入的多項(xiàng)研究中,，沒(méi)有一項(xiàng)研究報(bào)告稱,，相比于未啟動(dòng)抗精神病藥者，啟動(dòng)抗精神病藥治療者的長(zhǎng)期(1-5年)轉(zhuǎn)歸更差,。
Hegarty等開展了一項(xiàng)meta分析,，比較了1895-1992年間精神分裂癥患者的轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果顯示,，自抗精神病藥于上世紀(jì)中葉進(jìn)入臨床以來(lái),，患者的轉(zhuǎn)歸有了顯著的改善,。然而，隨著上世紀(jì)80年代后克雷丕林診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用,，這一效應(yīng)有所減弱,。
來(lái)自中國(guó)農(nóng)村的研究則為我們提供了探討長(zhǎng)期未用藥患者轉(zhuǎn)歸的機(jī)會(huì)。一項(xiàng)為期14年的隨訪研究中,，從未用藥的精神分裂癥患者的轉(zhuǎn)歸更差,，包括部分及完全緩解率、無(wú)家可歸及死亡率等,。從未用藥的患者中約10%實(shí)現(xiàn)了緩解,，約8%實(shí)現(xiàn)了部分緩解，而上述比例在規(guī)律用藥的患者中分別為30%和37%,。本項(xiàng)研究及類似研究均未顯示，抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸存在消極影響,。
4. 推遲抗精神病藥治療是否有害,？
一項(xiàng)納入了33項(xiàng)研究的meta分析顯示，精神病未治療時(shí)長(zhǎng)(DUP)與殘留陽(yáng)性/陰性癥狀及社會(huì)功能損害呈正相關(guān);其他證據(jù)顯示,，縮短DUP與長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的改善相關(guān),，且在控制了其他可能影響預(yù)后的因素后仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是否為因果關(guān)系尚不明確,。無(wú)論如何,，上述相關(guān)性提示抗精神病藥可能具有早期保護(hù)效應(yīng)，且可持續(xù)存在,。
總結(jié)
啟動(dòng)抗精神病藥的療效證據(jù)明確,。早用藥可改善長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸，但仍需隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證,。是否有一些精神分裂癥患者可能對(duì)抗精神病藥之外的藥物及非藥物治療產(chǎn)生應(yīng)答,，以及如何找到這些患者，同樣需要更多研究,。就目前而言,，尚無(wú)啟動(dòng)抗精神病藥治療可惡化精神分裂癥長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的強(qiáng)力證據(jù)。
二,、抗精神病藥維持治療如何影響長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸,？
1. 抗精神病藥維持治療對(duì)病程的影響
既往曾有研究顯示，相比于始終接受抗精神病藥維持治療的患者,，既往用藥但當(dāng)前未用藥的患者轉(zhuǎn)歸似乎更佳;然而在這些研究中,，未用藥患者的病前狀態(tài)更好或疾病更輕，提示在自然研究中,，可能是患者的狀態(tài)決定用藥情況,，而非用藥情況決定患者的狀態(tài),。其他自然研究則顯示，抗精神病藥維持治療可改善轉(zhuǎn)歸,。另外,，抗精神病藥維持治療可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入65項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示,，隨訪1年內(nèi),，抗精神病藥維持治療下的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于安慰劑(27% vs.64%)，且生活質(zhì)量更高,。
無(wú)論病程長(zhǎng)短,、停藥前病情穩(wěn)定的持續(xù)時(shí)長(zhǎng)、使用第一代或第二代藥物,，抗精神病藥均可有效預(yù)防復(fù)發(fā),。
2. 停用抗精神病藥會(huì)怎樣？
數(shù)項(xiàng)自然研究顯示,，約20-30%的患者可在停藥后保持緩解及較好的功能狀態(tài),。Wunderink等針對(duì)病情穩(wěn)定的初發(fā)患者開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在減量或停藥條件允許的情況下,，相比于常規(guī)治療,，減量或停藥在18個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高(43% vs.21%)，五年后兩組無(wú)顯著差異(61.5% vs.68.6%),。本項(xiàng)研究的一系列結(jié)果提示,，平衡復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及副作用減少的收益頗具難度。
一項(xiàng)meta分析顯示,，在預(yù)防復(fù)發(fā)方面,，相對(duì)較低的劑量(WHO標(biāo)準(zhǔn)劑量的50-100%)與標(biāo)準(zhǔn)劑量效果相當(dāng)，而很低的劑量(低于WHO標(biāo)準(zhǔn)劑量的50%)則可升高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),。
總結(jié)
抗精神病藥維持治療預(yù)防復(fù)發(fā)的證據(jù)確鑿,。大約20%的患者可在不用藥的情況下維持緩解或部分緩解;減量或停藥對(duì)于部分患者而言可能帶來(lái)長(zhǎng)期獲益，但利弊權(quán)衡仍是一個(gè)長(zhǎng)期的話題,。
抗精神病藥對(duì)大腦的影響
(未完待續(xù)：)
文獻(xiàn)索引：Goff DC. The Long-Term Effects of Antipsychotic Medication on Clinical Course in Schizophrenia. AJP in Advance (doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16091016)
