一,、銅是人體必需的微量元素之一
銅是人體必需的微量元素之一,，成人體內(nèi)含有100-150 mg，其中約50%-70%在肌肉和骨骼中,，20%在肝臟,，5-10%在血液中，少量銅作為細胞新陳代謝酶的輔酶,。
銅在人體內(nèi)具有重要的生理功能,，例如維持正常的造血機能、維護毛發(fā)正常的色素和結(jié)構(gòu)及保護肌體細胞免受超氧離子的毒害等,。
二,、銅缺乏或過多均可致病
銅在人體內(nèi)維持一定的水平，有利于兒童正常的生長發(fā)育,。銅缺乏可導(dǎo)致貧血,、發(fā)育停滯、骨骼及毛發(fā)發(fā)育異常等,。
銅缺乏或過多都會機體造成不利影響而致病。
但偏偏有這么一些小朋友,，他們體內(nèi)一點都不缺銅,。相反，他們沒法正常的代謝銅,，無法將銅排出體外,，導(dǎo)致銅大量堆積在體內(nèi)，進而損傷肝,、腦,、腎及眼睛等器官或組織。
這些小朋友被稱之為“銅娃娃”,，醫(yī)學上稱之為肝豆狀核變性,，又名威爾遜病(Wilson disease,WD)，常由ATP7B基因突變所致,，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病,。
三、什么是“銅娃娃”,？
“銅娃娃”的全球發(fā)病率約為1/3萬,，亞洲的發(fā)病率高于歐美人群,，東亞地區(qū)可達1/1萬，以此推算,，我國應(yīng)有數(shù)萬“銅娃娃”,。
以前，這類患兒多數(shù)在5歲后因肝病而就診,，很少在5歲前發(fā)現(xiàn)異常,。據(jù)統(tǒng)計，10歲前,，80%的病例因肝病而就診;10-18歲,，50%以肝病就診，50%以神經(jīng)精神疾病就診;成人期,，約75%的病例因神經(jīng)精神疾病而就診;10歲以后,，也有少數(shù)病例因腎臟、內(nèi)分泌和血液表現(xiàn)就診,。
隨著幼兒園及小學入學體檢的廣泛開展,，不少小朋友在因無關(guān)原因偶然進行肝臟生化檢查時候發(fā)現(xiàn)肝功能異常，進一步檢查被確診“銅娃娃”,。
基因突變導(dǎo)致血清中具有轉(zhuǎn)運銅至肝臟的銅藍蛋白合成減少,，進一步引起膽道排銅障礙，銅在體內(nèi)大量蓄積,。
銅排泄少了,，就會到處沉積，引起人體各種組織器官功能障礙,。沉積于肝臟就引起肝功能受損,，如果不及時干預(yù)甚至引起肝硬化和肝衰竭;沉積于腦袋則引起學習成績下降、性格及行為改變,、精細運動協(xié)調(diào)活動障礙及肢體無力等;沉積于腎臟引起腎臟損傷,，出現(xiàn)血尿或蛋白尿，偶可誤診為腎病綜合征等腎臟疾病;沉積于眼睛可引起視力下降,，沉積于角膜邊緣區(qū)域出現(xiàn)棕黃色或綠色改變,，醫(yī)學上稱K-F環(huán);還可以沉積于心、骨骼,、血液系統(tǒng)……總之銅到處都能沉積,，只有你想不到，沒有它沉積不到,。
四,、“銅娃娃”怎么治療？
以前,，對“銅娃娃”認識還不深,，經(jīng)常確診后不可避免地進展至肝硬化和肝功能衰竭,，這種情況下肝移植是保命的唯一措施。況且就算肝移植了,，也無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷,，輕則性格改變，嚴重時可導(dǎo)致運動障礙,、智力下降等殘疾,，嚴重危害兒童健康。
后來,，隨著認識的深入,，許多“銅娃娃”能夠在疾病還不太嚴重的時候就被診斷，但臨床上還是經(jīng)常遇到發(fā)現(xiàn)太晚或治療不佳而需要肝移植的患者,。
“銅娃娃”治療的核心在于減少銅的攝入以及想方設(shè)法把銅排出來,，即減少來源和增加排泄。
限制銅豐富食品攝入的療法非常重要,，無銅飲食也確實能延緩疾病發(fā)展,，但不足以作為單獨的治療手段。
因此,，排銅顯得尤為重要!
五,、青霉胺是“銅娃娃”的救命稻草
“銅娃娃”雖然無法根治，但有效干預(yù)可以使疾病得到良好的控制,，及時發(fā)現(xiàn)及診斷的患兒可以跟正常一樣地生活,、工作和學習。
1956年,，青霉胺因?qū)χ亟饘偻昝赖慕j(luò)合作用得到認可,，Walshe教授將它用于肝豆核狀病變的治療。當然,，治療的結(jié)果非常理想，青霉胺從此開始應(yīng)用于臨床,，并且在此后的60余年青霉胺一直作為國內(nèi)外治療肝豆狀核病變的首選藥物,。
排銅藥物中，目前仍推薦使用螯合劑治療,，經(jīng)驗最多的仍是青霉胺,。
青霉胺是國內(nèi)唯一的口服排銅藥物!
青霉胺的作用是螯合銅，然后將銅從尿液中排出,。青霉胺口服吸收良好,，且80%青霉胺可通過腎臟排泄。此外,，青霉胺還可以有道金屬硫蛋白,，減少銅在胃腸道的吸收,。
青霉胺療效確切，但需要規(guī)律服藥,，驟然停藥可導(dǎo)致肝病的顯著進展或肝衰竭,，可導(dǎo)致死亡，或只有肝移植才能存活,。
六,、青霉胺因利潤低停產(chǎn)？
2017年2月14日中午,，一位昵稱@孟瑩君在微博上發(fā)帖求助,，說自己是一個罕見病威爾遜病患者，需要長期服用青霉胺藥物輔助排銅,，但因為發(fā)病率低,，藥品利潤低，廠家停止生產(chǎn),，因此焦急地求助,。隨后，該條微博被3萬多網(wǎng)友轉(zhuǎn)發(fā),。
青霉胺在國內(nèi)只有上海某藥廠獨家生產(chǎn),，僅此一家，別無分店,。肝豆狀核變性是罕見病,，青霉胺受眾人群少，銷量有限,，加上價格便宜,，對于廠家來說利潤非常有限。
一時間,，各方患兒來我院開青霉胺,，醫(yī)院僅有的庫存很快見底。青霉胺的驟然停藥對于“銅娃娃”患者打擊可能是致病的,，嚴重可導(dǎo)致肝硬化,、肝衰竭。
藥廠回應(yīng)是因“原料供應(yīng)緊張”導(dǎo)致停產(chǎn),，受到各方壓力,，上海某藥廠迅速啟動應(yīng)急方案，3月3日,，第一批次共76萬片投放市場,，并表示該產(chǎn)品生產(chǎn)狀態(tài)穩(wěn)定，后續(xù)藥品將持續(xù)投放市場。
作為目前青霉胺片唯一正常在產(chǎn)企業(yè),，如果藥廠長時間停產(chǎn)導(dǎo)致市場供應(yīng)中斷,，其后果不堪設(shè)想。
七,、青霉胺有替代品嗎,？
有醫(yī)學相關(guān)人員指出，二巰基丙醇是第一個有效的“銅娃娃”治療藥物,。殊不知,，相對于口服藥，二巰基丙醇需要肌肉注射,，常引起肌肉疼痛,，使用極不方便，對于沒有醫(yī)學知識的患者來說,，使用安全性同樣值得擔憂,。況且，二巰基丙醇療效并不如青霉胺,。
據(jù)悉,，國外越來越多的選用曲恩汀作為一線治療藥物，療效甚好,。盡管1969年該藥便在國外作為青霉胺替代品上市,，但該藥并未在國內(nèi)上市。
八,、反思：青霉胺為何只有孤藥廠生產(chǎn),？
青霉胺為何只有孤藥廠生產(chǎn)?從藥物研發(fā)角度看，制藥企業(yè)要針對一種疾病研發(fā)一種新藥,，至少需要多少患者才能收回研發(fā)成本,、獲得合理的利潤，獲得商業(yè)回報呢?
根據(jù)JZMed 2014年報告,，目前我國每個1類新藥研發(fā)成本為12億/個新藥,，中國企業(yè)研發(fā)成本占5-8%，維持現(xiàn)有行業(yè)利潤需要銷售額150-240億/個新藥,，按此推算,，至少需要30-50萬個病例。
顯然,，站在制藥企業(yè)角度看，研發(fā)和生產(chǎn)“銅娃娃”等罕見病的藥物并不劃算,。沒有人愿意做虧本的買賣,，同樣也沒有制藥企業(yè)愿意做虧本的買賣。
其實，像“銅娃娃”一樣的罕見病數(shù)不勝數(shù),，據(jù)WHO報道,，罕見病雖然發(fā)病率低，單個病種占有人群比例很低,，但罕見病病種繁多,，所以總?cè)巳翰⒉簧佟?jù)悉,，罕見病約6000余種,，占人類疾病的10%。
由于發(fā)病率低,，病種多,，認識少，我國罕見病很大一部分并沒有診斷出來,，更不用談治療,。很多患兒被當成常見病治療，最終不明不白地死去,，再生一胎,，噩夢再次輪回。
與罕見病境遇相對應(yīng),，像青霉胺這種專門治療罕見病的藥物由于需求少,、生產(chǎn)企業(yè)少，也成為孤兒藥,，經(jīng)常面臨著購買困難和斷貨危機,。
真心希望越來越多的醫(yī)生認識罕見病、關(guān)注罕見病,，希望更多的社會政策支持罕見病,、支持孤兒藥的研發(fā)，如此,，甚好,。
