胰腺導(dǎo)管腺癌是一類預(yù)后非常差的惡性腫瘤，缺乏有效的治療靶點(diǎn)。在晚期胰腺癌中發(fā)現(xiàn),，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼,，相比吉西他濱單藥顯著延長(zhǎng)OS?；诖?，進(jìn)行了CONKO-005研究，旨在R0切除術(shù)后的胰腺導(dǎo)管腺癌中,，探索吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼對(duì)比吉西他濱單藥,，能否給患者帶來(lái)生存獲益。
背景
胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是少數(shù)幾個(gè)病死率仍持續(xù)上升的惡性腫瘤,，預(yù)計(jì)到2030年,，PDAC有可能成為第二大常見的癌癥相關(guān)死因。根治性手術(shù)切除是唯一可能治愈的治療手段,，但因?yàn)橐认侔┣忠u性強(qiáng),，且早期沒有特異性的臨床癥狀，因此僅有20%的患者在診斷時(shí)可切除,。盡管外科手術(shù)技術(shù)不斷發(fā)展,，隨著圍術(shù)期處理的進(jìn)步，90%以上的術(shù)后患者還是會(huì)復(fù)發(fā),。多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(CONKO-001)顯示,，術(shù)后輔助吉西他濱化療對(duì)比單純觀察，可以延長(zhǎng)一倍的長(zhǎng)期生存(>5年),，治愈率增加達(dá)20%以上,。氟尿嘧啶輔助治療的臨床研究ESPAC-3也顯示了相似的長(zhǎng)期生存。
厄洛替尼是口服EGFR-TKI,，聯(lián)合吉西他濱是第一個(gè)用于不可切除PDAC的聯(lián)合方案,，相比吉西他濱單藥顯著延長(zhǎng)OS。在晚期患者中,，姑息治療有效的方案,，在輔助治療階段有效的可能性非常大，基于此,，開展了CONKO-005研究,。該研究假設(shè)在輔助吉西他濱的基礎(chǔ)上聯(lián)合厄洛替尼用于R0切除術(shù)后的患者，可以顯著改善患者的預(yù)后;此外,，研究還探索性的分析了皮疹的發(fā)生能否預(yù)測(cè)治療療效,。
方法
CONKO-005研究是一個(gè)開放的，多中心,，隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究,，入組了R0切除術(shù)后的PDAC患者,。所有的患者后續(xù)均以1：1隨機(jī)分配接受吉西他濱+厄洛替尼或吉西他濱單藥治療。分層因素包括：手術(shù)方式(經(jīng)典Whipple術(shù) vs. 保留幽門胰十二指腸切除術(shù) vs. 全胰腺切除術(shù)),，淋巴結(jié)受累(N0 vs. N+)和研究中心,。主要研究終點(diǎn)為無(wú)病生存期(DFS)，定義為自隨機(jī)至局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間,。
結(jié)果
經(jīng)各中心篩查,，共450例R0切除術(shù)后的PDAC符合入組條件，在經(jīng)中心統(tǒng)一篩查后,，共入組436例患者,，如圖1所示?；颊唠S機(jī)分配至吉西他濱+厄洛替尼組(GemErlo [n = 219])或標(biāo)準(zhǔn)治療吉西他濱單藥組(Gem [n = 217])。兩組的基線特征均衡,，中位治療周期都為154天(22周),。GemErlo和Gem組分別有145例(66%)和160例完成了方案既定的6周期化療(n=305;P=0.045)。
藥物毒性：
最常見的3-4度不良事件(AE)為中性粒細(xì)胞減少或白細(xì)胞減少,、轉(zhuǎn)氨酶升高,、腹瀉和乏力。
療效：
中位隨訪54個(gè)月,，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有80.8%(177/219)和84.8%(184/217)的患者復(fù)發(fā),。361例復(fù)發(fā)患者中，217例可以評(píng)估復(fù)發(fā)類型：GemErlo和Gem組的孤立局部復(fù)發(fā)的比例分別為24%和18%;遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)(無(wú)論是否合并有局部復(fù)發(fā))的比例分別為76%和82%;主要的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)部位為肝臟,，分別為31%和33%,。
生存分析：
GemErlo和Gem組預(yù)估的中位DFS分別位11.4個(gè)月(95%CI：9.8-12.9)和11.4個(gè)月(95%CI：9.6-13.2)，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=0.94;95%CI：0.76-1.15;P=0.26),，見下圖2A,。預(yù)估的1年、2年和5年DFS率分別位48%,，25%和12%(GemErlo和Gem組分別為47%,，26%和13%和48%，25%和11%),。在ITT人群中,，中位OS為26.2個(gè)月(95%CI：23.3-29.1)，兩組的OS分別為24.5(95%CI：21.1-27.8)和26.5(95%CI：22.4-30.6),。預(yù)估的1年,、2年和5年OS分別為78%，53%和23%,，GemErlo組為77%,，53%和25%;Gem組為79%,，54%和20%，見下圖2B,。
對(duì)GemErlo組的219例患者進(jìn)行亞組分析,，治療相關(guān)的皮疹發(fā)生級(jí)別與患者的DFS無(wú)相關(guān)性：0-1度皮疹和2-4度皮疹患者的中位DFS分別為12.1個(gè)月(95%CI：8.6-15.6)和11.0個(gè)月(95%CI：8.7-13.4)，P=0.71;中位OS分別為24.0個(gè)月(95%CI：19.9-28.2)和25.9個(gè)月(95%CI：20.6-31.3);P=0.99,。
CA19-9和患者總生存的關(guān)系：
336例患者的CA 19-9水平≤100 kU/L (GemErlo組167例,，Gem組169例)，中位DFS分別為12.2個(gè)月和13.1個(gè)月(P=0.626);中位OS分別為27.6個(gè)月和30.1個(gè)月(P=0.849),。54例患者術(shù)后CA 19-9有升高的,，有顯著更差的中位DFS和OS(P<0.001)。
患者在術(shù)后6周內(nèi)對(duì)比術(shù)后6周(≤42天 vs. >42天)以上進(jìn)行輔助化療的,，有更差的DFS,，分別為10.9個(gè)月(95%CI：9.4-12.4)和12.2個(gè)月(95%CI：9.6-14.7)，P=0.026,。但這一DFS的獲益沒有轉(zhuǎn)化為OS的獲益：分別為27.3m(95%CI：24.3-30.2)和24.3m(95%CI：20.2-28.5),，P=0.94.
結(jié)論
CONKO-005是一項(xiàng)在胰腺腺癌中進(jìn)行的僅納入R0切除術(shù)后的III期研究，也是第一個(gè)多中心,、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床研究,，在原發(fā)性可切除的PDAC患者中比較化療聯(lián)合靶向治療對(duì)比單純化療。研究沒有達(dá)到主要終點(diǎn),，在R0切除術(shù)后的PDAC患者中,，在輔助化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合厄洛替尼并沒有帶來(lái)DFS的獲益，在OS上,，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼組5年OS有獲益趨勢(shì)(分別為25% vs. 20%),，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
討論與點(diǎn)評(píng)
從CONKO-005研究結(jié)果來(lái)看,，PDAC患者中應(yīng)用EGFR-TKI的作用仍不明確,。在PDAC患者中，KRAS的突變率非常高(超過(guò)95%),，這是否會(huì)導(dǎo)致EGFR TKI的耐藥,，目前尚不明確。哪一類型的PDAC患者可以從EGFR-TKI的治療中獲得最大獲益,，目前有待考量,。近期，一項(xiàng)回顧性的研究根據(jù)PDAC患者的基因和表達(dá)模式,，將其分為3類：經(jīng)典型,、間葉細(xì)胞樣和內(nèi)分泌樣，在鼠模型中顯示內(nèi)分泌樣亞型與厄洛替尼的耐藥顯著相關(guān),。后續(xù)將利用CONKO-005研究中收集的患者標(biāo)本進(jìn)行探索性分析,，期待能在PDAC患者中發(fā)現(xiàn)真正能從EGFR-TKI治療中獲得最大獲益的患者,。
