8月17日紐約大學(xué)朗格醫(yī)學(xué)中心的珀?duì)栺R特癌癥中心研究者在國際頂尖雜志《細(xì)胞》上發(fā)表重磅文章,，該研究發(fā)現(xiàn)維生素C不會(huì)導(dǎo)致骨髓干細(xì)胞分裂形成白血病,，而是驅(qū)使其發(fā)生分化和凋亡。
研究者稱,， 雙加氧酶TET2可以促使造血干細(xì)胞分化為成熟的血細(xì)胞并最終凋亡,，而在白血病患者中卻發(fā)現(xiàn)某些特定的遺傳突變減弱了TET2的酶活性，從而驅(qū)使正常細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化,。本研究則證實(shí)了維生素C可以在TET2缺失小鼠身上激活TET2的功能,。論文通訊作者Benjamin G. Neel興奮地說道，高劑量的維生素C可能成為一種安全療法,，專門針對由TET2缺失型白血病干細(xì)胞導(dǎo)致的血液瘤,，與其他靶向療法聯(lián)合應(yīng)用效益將更大。
普遍發(fā)生的TET2基因突變
TET2基因突變是血液瘤的常見突變之一,，10%的急性髓性白血病(AML)患者存在TET2功能受損的基因突變,，30%的骨髓增生異常綜合癥存在TET2基因突變,，而在慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病患者中將近50%。當(dāng)異常的干細(xì)胞在骨髓中不斷地分裂并干擾正常血細(xì)胞的產(chǎn)生,，就會(huì)出現(xiàn)血液瘤引起的貧血,，感染及出血癥狀,，且發(fā)生例數(shù)隨著年齡日愈增加,。研究者稱，除了上述血液瘤外,，最新檢測結(jié)果提示2.5%的美國腫瘤病人,，即每年42500個(gè)新發(fā)癌癥患者，會(huì)發(fā)展成TET2突變,，其中包括一些淋巴瘤和實(shí)體瘤,。
細(xì)胞死亡的開關(guān)
胞嘧啶是組成DNA的其中一種重要核苷酸，該研究正是圍繞TET2和胞嘧啶關(guān)系開展的,。每一種細(xì)胞都有一套相同的基因,，但是它們卻能獲得不同的指令去打開它們所需的基因。這些表觀遺傳調(diào)控機(jī)制包括DNA甲基化,，即將一個(gè)甲基修飾到胞嘧啶上來關(guān)閉目的基因的轉(zhuǎn)錄,。
甲基的來回附著和清除均能微調(diào)干細(xì)胞的基因表達(dá)，可使干細(xì)胞分裂,、成熟,、分化形成肌肉細(xì)胞、骨骼細(xì)胞,、神經(jīng)細(xì)胞和其他細(xì)胞類型,。機(jī)體一旦形成，上述事件就發(fā)生了,，但是骨髓亦可保持干細(xì)胞直至成年,，以備不時(shí)之需。在白血病中,，理應(yīng)促使造血干細(xì)胞成熟的信號(hào)卻使其無限地復(fù)制和“自我更新”,，而不是產(chǎn)生正常的血細(xì)胞抵抗感染。
本研究關(guān)注的酶TET2,，是Fe2+和α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶,，可以氧化胞嘧啶上的甲基，從而完成DNA去甲基化過程,。去甲基化打開了驅(qū)動(dòng)干細(xì)胞分化成熟的基因,，開啟了細(xì)胞凋亡的正常生命周期。Benjamin G. Neel說道,，這本是機(jī)體的一項(xiàng)安全抗癌機(jī)制,，而這卻在攜帶TET突變的血液腫瘤患者中破壞了,。
為了確定正常干細(xì)胞中TET2基因突變的效應(yīng)，研究者們構(gòu)建了多種基因工程小鼠,，可使他們自由地控制TET2基因的開與關(guān),。與前人報(bào)道的結(jié)果相似，關(guān)閉TET2基因會(huì)導(dǎo)致異常的干細(xì)胞行為,。值得注意的是,，這些改變可在恢復(fù)TET2表達(dá)后重新逆轉(zhuǎn)。先前的工作已經(jīng)報(bào)道維生素C可以激活TET家族的活性(TET1,、TET2和TET3),。因?yàn)門ET2突變的血液病中只有其中一個(gè)TET2基因拷貝受到影響，所以研究者設(shè)想靜脈給予高劑量的維生素C或許可以逆轉(zhuǎn)TET2缺失的影響,，而這可通過開啟第二個(gè)TET2基因拷貝實(shí)現(xiàn),。
的確如此，他們發(fā)現(xiàn)維生素C的使用與恢復(fù)TET2基因功能的效果是一樣的,。高劑量的維生素C通過促進(jìn)DNA去甲基化來誘導(dǎo)干細(xì)胞分化成熟,，并抑制了荷瘤小鼠的人白血病腫瘤干細(xì)胞的生長。論文第一作者Luisa Cimmino說道,，更為有趣的是,，我們也發(fā)現(xiàn)了維生素C對白血病干細(xì)胞產(chǎn)生類似于DNA損傷的效應(yīng)。因?yàn)檫@樣,，我們嘗試聯(lián)合維生素C和PARP抑制劑治療白血病,，PARP抑制劑已知能夠阻斷DNA的損傷修復(fù)來誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，并已被批準(zhǔn)用于卵巢癌的治療,。研究結(jié)果顯示,，聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單一用藥，具有更為強(qiáng)勁的白血病細(xì)胞殺傷能力,。由于本研究使用的部分白血病細(xì)胞系為TET2野生型細(xì)胞,，正如Cimmino所說，維生素C亦可驅(qū)使TET2野生型白血病干細(xì)胞死亡,，或許是它具有誘導(dǎo)類似DNA損傷的額外作用,。
論文通訊作者Iannis Aifantis說道，本研究團(tuán)隊(duì)一直在特定人群系統(tǒng)性地鑒定白血病的高危遺傳變異,，這項(xiàng)研究則將靶向異常TET2驅(qū)動(dòng)的DNA去甲基化寫進(jìn)了我們的抗癌新策略的清單,。
參考資料：
Cimmino et al., Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression, Cell (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.032
