2017年國家藥品改革政策“流星雨”,，不僅個大還很炫，已經波及到中藥品種,，目前已經降生的中藥注射劑劑再評價僅僅只是個開端。中藥是我國的區(qū)域特色藥品,，中醫(yī),、歷史應用經驗、文化甚至民粹主義情結都會摻雜其中,，這將很容易使得科學這一標準被稀釋掉,。如何更加科學的評價和開發(fā)中藥，傳承和發(fā)展中藥,，需要我們融入更大的格局和認知,，擁抱現代科學體系，而不是抱殘守缺,，閉門造車,。
2016年12月，FDA發(fā)布了《Botanical Drug Development Guidancefor Industry》,。給出了植物藥從IND到NDA的不同開發(fā)階段的研究和信息提供建議,，并且細分至I、II期和III期臨床研究階段的研究建議,?？梢宰屛覀兞私庖幌翭DA對于植物藥開發(fā)的考慮著眼點，這也有助于我們中藥研究標準的思路制定,。思路決定出路,，希望我們的中藥會在新時代中真的成為被大家稱為的“寶庫”。
由于篇幅有限,，筆者暫將指南中的臨床I期和II期的INDs植物藥研究建議與大家作以分享,，其他部分會陸續(xù)整理完成。
出臺指南的目的
● 該指南描述了目前CDER在植物藥NDAs申請中對于開發(fā)計劃的思考和IND申請中的具體建議,，以支持植物藥未來的NDA申請,。
● 本指南提供了有關非處方植物藥(OTC)藥物專論系統(tǒng)的一般信息,。
● 本指南中的許多科學原則也可能適用于在生物制劑許可申請(BLA)下銷售的植物藥。
● 本指南側重于對植物藥獨特的考慮,，不涉及植物藥和非植物藥物的政策和建議,。
● 本指南取代了2004年6月發(fā)布的《植物藥行業(yè)指南》?；趯DAs和INDs審查獲得的對植物藥的了解和經驗,，已經修改了具體建議，并且新增了內容來更好地解決植物藥的后期開發(fā)和NDA提交,。
指南中“植物藥”的涵蓋范圍
指南中的術語“植物藥”是指包括植物原料,、藻類、大型真菌及其組合產品,。但不包括：
● 包含動物或動物部位(例如昆蟲和野生動物)和/或礦物質的產品,，除非這些是傳統(tǒng)植物制劑(例如中藥或印度草藥)中的微量組分。
● 衍生自經遺傳修飾以產生單個分子實體(例如通過重組DNA技術或克隆)的植物原料,。
● 由酵母,、細菌、植物細胞或其他微生物,，包括用作底物的植物發(fā)酵產生的產品,，特別是發(fā)酵的目的是產生單個分子實體(例如抗生素、氨基酸和維生素),。
● 衍生自天然來源(例如紫杉醇)或化學修飾(例如由山藥提取物合成的雌激素)的高純度物質,。
另外三點需要注意：
(1) 如果植物原料來源于傳統(tǒng)種植或育種技術(例如未經轉基因)，或者如果植物原料的發(fā)酵是多種活性成分組成的天然混合物產品生產過程的一部分,，適用于本指南中的相關規(guī)定,。
(2) 對于含有合成或高度純化的藥物、生物技術或其他天然衍生的植物組合藥物,，該指南通常適用于產品的植物部分,。
(3) 本指南中的建議僅適用于作為藥品監(jiān)管的植物藥，不包括常規(guī)食品或膳食補充劑,。
INDs植物藥開發(fā)的基本建議
● 為支持NDA植物藥的開發(fā)信息,，有時需要通過進行臨床研究來獲得開發(fā)數據。
● 對于能否豁免IND研究要求,，臨床研究人員,、申請人和機構審查委員會應參照指南《Investigational New Drug Applications (INDs)—Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND》。如果申請人還不確定,，建議申請人聯系相應的新藥辦公室(OND)審查部門,。
● 鼓勵IND前期、臨床I期,、II期和IIA期,、III期前期和NDA之前進行磋商,，以確保植物藥申請人可以獲得關于確保臨床方案設計正確的需要額外研究的建議，和討論初始或總體開發(fā)計劃,。
處于臨床I期和II期的INDs研究建議
1,、植物藥的獨特特征影響著開發(fā)研究內容
植物藥的獨特特征會對其開發(fā)計劃(如質量控制和臨床研究設計)產生重大影響。
這些獨特的特征包括：
● 植物藥通常是異質混合物,，其化學成分往往沒有被明確的定義;
● 在某些情況下,，活性成分未被鑒定，其生物活性沒有得到很好的表征,。
● 某些植物藥可能在申請之前已經用于人類,，這可能提供了它們安全性的一些跡象。
2,、臨床I期和II期的INDs研究重點概述
● 對于大多數植物藥,，詳細的CMC信息(例如關于藥物成分數據的全面表征)可能不適用于早期開發(fā)階段(例如I期和II期臨床研究);然而，CMC數據的收集應在這些階段啟動,，因為這些初步信息應在開始III期臨床研究開始之前提交,。
● 每種植物藥都有其獨特的考慮，監(jiān)管機構鼓勵申請人在正式提交IND之前,，向相關的OND審查部門征求意見。
● 建議植物藥的臨床開發(fā)采取逐步的方法,，以便原材料控制,，特征數據分析和早期研究結果可以幫助設計后期的研究。
● 由于工藝優(yōu)化可能涉及到農業(yè)實踐和植物原料收集和/或生產工藝條件發(fā)生變化,，因此在各個開發(fā)階段中使用的植物原料在某些特征(例如化學成分)上可能不同,，因此，可能需要橋接研究來證明這些差異,。申請人應要求來自相應的OND審查部門的意見,，審查部門可以評估開發(fā)過程中植物藥物質的任何變化，并提供指導(例如,，可能需要的橋接研究類型),。
3、臨床I期和II期階段的INDs研究應提供的信息
A. 產品描述和前人應用經驗的文獻
(1) 植物原料和已知活性成分或化學成分的描述
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● 根據國際雙名法慣例,，植物物種的學名,，包括屬名，特定的標記以及最初描述和提名物種的植物學家姓名,。
● 同種異名,，特別是近期有關物種科學研究出版物中使用過的那些名字。
● 亞種(亞種,，變種和亞型)和品種(如適用),。
● 科名
● 用作植物原料的部位(例如地上部分,、根、根狀莖,、花和/或葉),。
● 英文和其他語言(如中文或西班牙文)的植物，藻類或大型真菌的常見或常規(guī)名稱,，特別是物種和原料具有藥用或其他意義的區(qū)域性語言,。
● 確定為單體化合物或化學分類下的活性成分(如果已知)。如果活性成分未知,，則為已鑒定的化學成分(例如那些可以用作鑒別和質量控制目的的特征化學成分),。
(2) 前人應用經驗
● 在進行臨床研究的情況下，應在IND中提交臨床研究文獻的報告,，數據質量和與預定用途的數據相關性會被進行嚴格審查,。
● 植物藥的上市歷史情況也應該被描述，特別應該包括年度銷售數量的文件,，暴露人群規(guī)模的估計和不良反應率,，并提供參考文獻和出版物(例如阿育吠陀、中醫(yī),、Unani,、Sidha和其他草藥的醫(yī)療實踐書籍和藥學教科書)。
● 對于僅在國外市場應用的植物藥,，信息的可靠性和與指定的臨床研究相關性應該是合理的,。
● 計劃通過精心設計和進行的良好外國臨床研究或不在IND要求下進行的研究應參考§312.120和相關的FDA指導文件。提交的任何文獻應以英文提供(如果不是英文,，應以其原始語言提供),。
● 除了全面審查前人對植物藥和植物原料的使用經驗之外，申請人還應提供以下信息,，以橋接過去的經驗和目前指定的研究,。此信息可能包括：
◆ 原料或傳統(tǒng)制劑的用量與IND研究中指定劑量相當的描述。
◆ 研究性植物藥與文獻中描述的傳統(tǒng)制劑的鑒別比較,。
◆ 藥物過去臨床應用環(huán)境與建議臨床應用環(huán)境的比較,。
● 監(jiān)管機構將確定前人經驗與傳統(tǒng)制劑的相關性，以便逐個根據INDs提出的臨床研究來評估植物藥的安全性,。
B. CMC
● 基于支持IND臨床研究的CMC信息量取決于多種因素,，包括植物藥的應用歷史和開發(fā)階段。
● 國外市場上使用的植物藥可以提供有用的人類經驗;然而這種經驗與確定早期臨床研究所需的CMC信息量的相關性取決于控制措施的完整性和國外生產的植物藥質量,。
● 以下建議提供了用于支持植物藥早期臨床研究的CMC信息概述,。更詳細的CMC信息需要在后期臨床研究中提供。
1. 植物原料(Botanical Raw Materials)
● 植物藥原料藥可以衍生自相同或不同植物物種下的一種或多種植物原料,。以下建議適用于各種植物原料,。
● 對于植物原料的控制,，經過培訓的人員應通過包括感官、肉眼和顯微鏡檢查在內的植物物種,，植物部位,，藻類或大型真菌進行鑒別。這種鑒別應針對參比樣本進行,。
● 在這個階段還可以開發(fā)遺傳分類學方法(例如,，USP General Chapter <563>中描述的DNA條形碼：植物來源鑒定)。
● 如果使用一種以上指定物種的變種,，則應指定每個具體變種,。
● 植物原料供應商和藥物生產商應在適當條件下保存并存儲每個批次的植物、植物部位或其他植物原料的樣品,。在需要時,，這些樣品可用于進一步鑒別。
申請人應提供以下信息：
◆ 確定使用的植物品種,、植物部位,，藻類或大型真菌。
◆ 真品憑證,。
◆ 植物種類是否為：
- 根據《瀕危物種法》或《瀕危野生動植物種國際貿易公約》確定瀕?；蚴艿酵{，
- 根據美國其他聯邦法律或國際條約規(guī)定受到保護,，和/或
- 在被確定為瀕?；蚴艿酵{的關鍵產地。
◆ 對于每個種植者和/或供應商的項目(如果有)：
- 名稱和地址,。
- 植物物種的描述和表征，以及變種和品種(如果適用)和植物學鑒定(宏觀和微觀),，
- 收獲位置(例如,，通過全球定位系統(tǒng)(GPS)坐標)、生長條件,、收獲期間植物生長階段以及收獲時間/季節(jié),。
- 收獲后處理(如洗滌、干燥和粉碎程序);控制異物(即無機和有機污染物如土壤,，昆蟲和藻類/真菌);保存程序;處理,，運輸和儲存條件;重金屬雜質;微生物限度;殘留農藥(包括母體農藥及其主要毒性代謝物);外源毒素(如黃曲霉毒素)，異物和摻假,。
2. 植物原料藥(Botanical Drug Substance)
申請人應提供植物原料藥的以下信息,，無論是由一種或多種植物原料制備而得的：
(1) 原料藥定性描述
◆ 應包括用于制備植物藥的每種植物原料的名稱、外觀,、活性成分,、物理化學性質,、生物活性和任何臨床用途。
◆ 如果活性成分,、生物活性和/或以前的臨床用途是未知的,，申請中應明確說明。
◆ 對于含有多種植物原料的植物藥,，申請中應說明藥物是否通過單獨加工或聯合加工植物原料來制備,。
(2) 原料藥定量描述
◆ 植物藥原料藥的規(guī)格一般應以加工的植物物質的絕對干重表示。
◆ 應提供相對于植物原料的批量和產量,。
◆ 當活性成分或其他化學成分是已知和可測定的時候,，應該聲明它們存在于植物藥物中的量。
◆ 依據加工前的單獨加工的植物原料或植物原料藥的相對比例(如適用),，表明多種植物原料藥的組成,。
◆ 藥物生產商(例如加工商)的名稱和地址。
◆ 工藝過程描述
- 應描述每個工藝步驟(例如粉碎,、煎煮,、水和/或乙醇提取)植物原料的量溶劑用于萃取和/或干燥的溫度和時間以及在過程中的控制。
- 產量應以提取物的量相對于起始植物原料的量表示,。
- 如果使用多種植物原料來生產植物原料藥,，則應提供每種植物原料的數量、加入順序,、混合,、粉碎和/或提取方法。
- 如果單獨加工兩種或多種植物原料來制備組合植物原料藥,，則應提供每種植物原料藥各自生產工藝過程的描述,。
◆ 對每批藥物進行質量控制測試，包括使用的分析方法,，測定結果和擬建的接受標準,。
質量控制測試應包括但不限于以下屬性的測試：
3. 植物藥
申請人應為植物藥品提供以下信息：
(1) 定性描述植物藥品
◆ 應包括劑型、給藥途徑,、所有成分(例如植物原料藥,、其他原料藥和輔料)的名稱和功能，以及聲明植物藥物與其他藥物組合情況(如高度純化,，生物工程化或其他天然衍生的藥物),。
◆ 以每劑量單位的量和每批量的量表示藥物產品的組成或定量描述。申請人應以表格形式提供此信息(見下文示例),。
(2) 生產商對藥物產品的分析證明或監(jiān)管機構的授權,，以交叉參考生產商之前提交的藥物主文件(DMF)以獲得相關的CMC信息。
對于國外市場產品，如果這種信息對無法獲得,，申請人應對藥品進行質量檢測,。除了這些測試之外，還應進行元素雜質分析,，并應進行動物安全性測試(如適用),。申請人應在IND中提供這些測試方法和結果。臨床研究中使用的每個批次的產品樣品應保留,，以便將來可能由監(jiān)管機構和/或申請人進行測試,。
(3) 穩(wěn)定性數據支持至少應涵蓋臨床研究的周期長度。
隨著開發(fā)的進行,，符合ICH準則的穩(wěn)定性研究應繼續(xù)進行以獲得支持指定有效期的數據,。
(4) 在異常情況下可允許增加植物藥品中各種活性成分的水平以實現治療效果中的批次間的一致性，但這種做法通常不鼓勵,。
一般來說,，這種方法僅適用于藥物中的活性成分已知并且植物原料中這些活性成分的濃度存在顯著的自然變化(例如無法控制生長條件隨著時間的變化)。在這種情況下,，可以加入有限量的純化的活性成分以滿足基準藥物物質的規(guī)格,。活性成分的目標水平不應超過自然發(fā)生的水平,。申請人事先應與監(jiān)管機構協商,，就具體情況下活性成分的增加水平是否合適，以及確定基準藥物物質規(guī)格的程序,。
4. 安慰劑
● 在安慰劑中使用某些植物原料來掩蓋活性藥物的身份可能是必要的,，但是這些植物性物質不應該具有任何已知的藥理活性，因為這將使得臨床數據難以解釋,。
● 監(jiān)管機構了解到,，對于一些植物藥物，可能難以產生具有相同味道,，氣味和活性藥物外觀的安慰劑,。如果研究人員和研究對象不能區(qū)分活性藥物和安慰劑，那么盡管安慰劑中的這些屬性可能與植物藥物的這些屬性略有不同,，但仍可以保持臨床研究的盲性。
● 鼓勵申請人與相關的OND審查部門就臨床研究中使用的安慰劑進行磋商,。
C. 非臨床藥理學/毒理學
推薦用于支持I期和II期臨床研究的植物藥非臨床信息的數量將取決于前人類使用的程度和指定的臨床研究的設計,。
如果沒有為IND提交正式的非臨床研究，申請人應進行文獻檢索,，以確定有關以下安全性的任何公開信息：
◆ 商業(yè)植物藥品的最終處方,。
◆ 藥品中的植物物質。
◆ 植物物質中的已知活性或化學成分。
根據§312.23(a)(8)(ii),，應提交醫(yī)療和毒理學文獻(如Medline和Toxline)中現有數據綜合摘要以供審查,。以下問題應在原IND索引中進行審查：
● 一般毒性，
● 目標器官或毒性系統(tǒng),，
● 所有表明植物藥物任何成分具有遺傳或生殖不良反應的數據,，
● 劑量和持續(xù)時間與毒性反應的關系，
● 報道的對整個植物藥物及其各種活性成分的藥理作用,。
對于之前已經在美國以外地區(qū)銷售的植物藥物,，申請人應提供額外的數據來驗證和記錄以前使用的安全性。
D. 臨床藥理學
● 藥代動力學和藥效學信息有助于臨床研究的設計和解釋,。監(jiān)管機構認識到在確定全身暴露的標準藥代動力學測定中的技術挑戰(zhàn),，因為植物藥品通常是由多于一種化學成分組成，并且活性成分可能未被鑒定,。
● 如果植物產品中的主要活性成分是已知的,，則申請人應該嘗試使用敏感的分析方法測量活性成分的血液水平，以達到與非植物藥物臨床藥理學研究相同的目標,。
這些目標包括：
- 評估藥物的吸收,、分布、代謝和排泄,，
- 評估劑量反應或暴露反應關系,，以獲得理想和不良影響，
- 解決特定人群(例如老年人或患有肝或腎損傷的患者)的藥代動力學,，以及提供來自體外研究的信息,，以評估與藥物或其他植物藥物相互作用的可能性(例如酶和轉運蛋白對藥物處置，抑制和藥代動力酶誘導效力的貢獻),，并評估QT間期延長的效力,。
如果沒有可量化的活性成分可用于體內藥代動力學或體外研究，那么基于藥效學或臨床終點的方法可能是適當的,。
E. 臨床注意事項
● 植物藥的早期臨床研究評價與合成或高度純化藥物的臨床評價沒有顯著差異,。
● 如果申請人可以為前人使用的相關性提供充分的理由，那么目前作為DSHEA(膳食補充劑健康與教育法)下膳食補充劑銷售的植物藥品通常不需要典型的I期耐受性研究,。
● 強烈鼓勵這些藥物的申請人啟動良好控制和更明確的臨床研究,，以便在開發(fā)計劃的早期探索治療效果。
● 如果劑量選擇有不確定性,，臨床劑量反應研究可能需要在III期臨床研究中確定最佳劑量,。
● 同所有藥物一樣，應在早期臨床研究中收集安全數據,。
● 如果植物藥物的IND只包括國外上市使用經驗,，沒有前人經驗或已知的安全問題,，則申請人應在開展更大規(guī)模的后期臨床研究之前提供額外的早期臨床資料。
● 為了模仿傳統(tǒng)實踐中的用途,，當制備方法簡單(例如煎劑)時,，植物原料有時在臨床研究中心分配，隨后由患者在家中制備,。這種做法在臨床研究中應謹慎使用,，因為它可能會對安全性和有效性數據引入潛在的變異性。鼓勵申請人與相關的OND審查部門討論這個問題,。
