近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所黃蔚課題組與藍樂夫課題組的研究成果,，以Extra sugar on vancomycin: new analogues for combating multidrug-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococci為題,，發(fā)表在《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(Journal of Medicinal Chemistry)上，研究報道了新型糖肽抗生素衍生物,，針對多重耐藥的金黃色葡萄球菌和糞腸球菌抗菌活性高于萬古霉素 128-1024 倍,。
細(xì)菌的抗生素耐藥已成為日益嚴(yán)峻的全球公共衛(wèi)生問題，各種耐藥的“超級細(xì)菌”威脅著人類健康與生命,。近年來,，世界衛(wèi)生組織多次發(fā)布報告指出，目前新抗生素的研發(fā)嚴(yán)重不足,，難以面對日趨嚴(yán)峻的耐藥菌感染威脅,。很多國家和機構(gòu)開始采取激勵措施，鼓勵新型抗 (耐藥) 菌藥物的研發(fā),。糖肽類抗生素萬古霉素曾被譽為人類對付超級細(xì)菌 MRSA(Methecillin-resistantS.aureus)的“終極抗生素”,，然而，2002 年后出現(xiàn)了萬古霉素中度耐藥(Vancomycin-intermediateS.aureus,，VISA)和完全耐藥(Vancomycin-resistantS.aureus,，VRSA)的菌株。此外,，在世界范圍內(nèi),，萬古霉素耐藥的腸球菌(Vancomycin-resistantEnterococci,，VRE)對人類的威脅也日益加劇。針對國內(nèi)感染病例數(shù)據(jù)的分析顯示,，每年多重耐藥的 MRSA,、VRSA、VRE 等耐藥菌感染人群達 1000 萬以上,，研發(fā)新型抗耐藥菌新藥迫在眉睫,。
針對萬古霉素耐藥機制，研究在萬古霉素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上通過引入疏水基團增加耐藥菌細(xì)胞膜通透性,，同時引入糖結(jié)構(gòu)片段促進藥物與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖前體配體的結(jié)合,，顯著增強抗耐藥菌效果，MIC 降低了 2 - 3 個數(shù)量級,。在成藥性方面,，合理的結(jié)構(gòu)修飾在體內(nèi)藥代和安全性評價方面均表現(xiàn)出良好的優(yōu)勢，疏水基團延長了藥物的半衰期,、提高了 AUC,，同時親水糖結(jié)構(gòu)調(diào)控了體內(nèi)清除率，避免了積蓄毒性,。優(yōu)選化合物 SM-V-61 大鼠藥代顯示其半衰期為萬古霉素的 5 倍,，AUC 為萬古霉素的 15 倍。在安全性方面,，SM-V-61 的肝腎細(xì)胞毒性均小于萬古霉素,。大鼠急毒實驗顯示，在藥效劑量 40 倍下無明顯不良反應(yīng),。目前該項目正在進行系統(tǒng)性臨床前評價,，為臨床申報做準(zhǔn)備。
研究工作獲得中組部“青年千人”計劃,、國家自然科學(xué)基金,、中科院藥物創(chuàng)新研究院“自主部署項目”的資助。
