近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所黃蔚課題組與藍(lán)樂(lè)夫課題組的研究成果,，以Extra sugar on vancomycin: new analogues for combating multidrug-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococci為題,，發(fā)表在《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(Journal of Medicinal Chemistry)上,，研究報(bào)道了新型糖肽抗生素衍生物，針對(duì)多重耐藥的金黃色葡萄球菌和糞腸球菌抗菌活性高于萬(wàn)古霉素 128-1024 倍,。

        細(xì)菌的抗生素耐藥已成為日益嚴(yán)峻的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題,，各種耐藥的“超級(jí)細(xì)菌”威脅著人類健康與生命。近年來(lái),，世界衛(wèi)生組織多次發(fā)布報(bào)告指出,，目前新抗生素的研發(fā)嚴(yán)重不足，難以面對(duì)日趨嚴(yán)峻的耐藥菌感染威脅,。很多國(guó)家和機(jī)構(gòu)開(kāi)始采取激勵(lì)措施,，鼓勵(lì)新型抗 (耐藥) 菌藥物的研發(fā)。糖肽類抗生素萬(wàn)古霉素曾被譽(yù)為人類對(duì)付超級(jí)細(xì)菌 MRSA(Methecillin-resistantS.aureus)的“終極抗生素”,，然而,，2002 年后出現(xiàn)了萬(wàn)古霉素中度耐藥(Vancomycin-intermediateS.aureus，VISA)和完全耐藥(Vancomycin-resistantS.aureus，VRSA)的菌株,。此外,，在世界范圍內(nèi)，萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌(Vancomycin-resistantEnterococci,，VRE)對(duì)人類的威脅也日益加劇,。針對(duì)國(guó)內(nèi)感染病例數(shù)據(jù)的分析顯示，每年多重耐藥的 MRSA,、VRSA,、VRE 等耐藥菌感染人群達(dá) 1000 萬(wàn)以上，研發(fā)新型抗耐藥菌新藥迫在眉睫,。

        針對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥機(jī)制,，研究在萬(wàn)古霉素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上通過(guò)引入疏水基團(tuán)增加耐藥菌細(xì)胞膜通透性，同時(shí)引入糖結(jié)構(gòu)片段促進(jìn)藥物與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖前體配體的結(jié)合,，顯著增強(qiáng)抗耐藥菌效果,，MIC 降低了 2 - 3 個(gè)數(shù)量級(jí)。在成藥性方面,，合理的結(jié)構(gòu)修飾在體內(nèi)藥代和安全性評(píng)價(jià)方面均表現(xiàn)出良好的優(yōu)勢(shì),，疏水基團(tuán)延長(zhǎng)了藥物的半衰期、提高了 AUC,，同時(shí)親水糖結(jié)構(gòu)調(diào)控了體內(nèi)清除率,，避免了積蓄毒性。優(yōu)選化合物 SM-V-61 大鼠藥代顯示其半衰期為萬(wàn)古霉素的 5 倍,，AUC 為萬(wàn)古霉素的 15 倍,。在安全性方面，SM-V-61 的肝腎細(xì)胞毒性均小于萬(wàn)古霉素,。大鼠急毒實(shí)驗(yàn)顯示,，在藥效劑量 40 倍下無(wú)明顯不良反應(yīng)。目前該項(xiàng)目正在進(jìn)行系統(tǒng)性臨床前評(píng)價(jià),，為臨床申報(bào)做準(zhǔn)備,。

        研究工作獲得中組部“青年千人”計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金,、中科院藥物創(chuàng)新研究院“自主部署項(xiàng)目”的資助,。