1月8日,，食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布通告稱，為貫徹落實(shí)中共中央辦公廳,、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》(廳字〔2017〕42號(hào)),，加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的管理，進(jìn)一步提高注冊(cè)審查質(zhì)量,，鼓勵(lì)醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新,，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則(見(jiàn)附件)，現(xiàn)予發(fā)布,。
附：
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指在具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中,，對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。臨床試驗(yàn)是以受試人群(樣本)為觀察對(duì)象,，觀察試驗(yàn)器械在正常使用條件下作用于人體的效應(yīng)或?qū)θ梭w疾病,、健康狀態(tài)的評(píng)價(jià)能力，以推斷試驗(yàn)器械在預(yù)期使用人群(總體)中的效應(yīng),。由于醫(yī)療器械的固有特征,，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)有其自身特點(diǎn)。
本指導(dǎo)原則適用于產(chǎn)品組成,、設(shè)計(jì)和性能已定型的醫(yī)療器械,，包括治療類(lèi)產(chǎn)品、診斷類(lèi)產(chǎn)品,，不包括體外診斷試劑,。
本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的技術(shù)指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng),，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用,，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料,。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
一,、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?zāi)康?/p>
臨床試驗(yàn)需設(shè)定明確,、具體的試驗(yàn)?zāi)康摹Ｉ暾?qǐng)人可綜合分析試驗(yàn)器械特征,、非臨床研究情況,、已在中國(guó)境內(nèi)上市(下文簡(jiǎn)稱已上市)同類(lèi)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康?。臨床試驗(yàn)?zāi)康臎Q定了臨床試驗(yàn)各設(shè)計(jì)要素,，包括主要評(píng)價(jià)指標(biāo),、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、對(duì)照試驗(yàn)的比較類(lèi)型等,，進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)樣本量,。不同情形下的臨床試驗(yàn)?zāi)康呐e例如下：
(一)當(dāng)通過(guò)臨床試驗(yàn)確認(rèn)試驗(yàn)器械在其預(yù)期用途下的安全有效性時(shí)，若更關(guān)注試驗(yàn)器械的療效是否可滿足臨床使用的需要,，其臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗(yàn)器械的有效性是否優(yōu)于/等效于/非劣于已上市同類(lèi)產(chǎn)品,，同時(shí)確認(rèn)試驗(yàn)器械的安全性。此時(shí),，臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為有效性指標(biāo)。
(二)當(dāng)通過(guò)臨床試驗(yàn)確認(rèn)試驗(yàn)器械在其預(yù)期用途下的安全有效性時(shí),，若更關(guān)注試驗(yàn)器械的安全性是否可滿足臨床使用的需要,，其臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗(yàn)器械的安全性是否優(yōu)于/等效于/非劣于已上市同類(lèi)產(chǎn)品，同時(shí)確認(rèn)試驗(yàn)器械的有效性,。此時(shí),，臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為安全性指標(biāo)，以乳房植入體為例,，臨床試驗(yàn)通常選擇并發(fā)癥發(fā)生率(如包膜攣縮率,、植入體破裂率)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。
(三)對(duì)于已上市產(chǎn)品增加適應(yīng)癥的情形,，臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗(yàn)器械對(duì)新增適應(yīng)癥的安全有效性,。例如，止血類(lèi)產(chǎn)品在已批準(zhǔn)適用范圍(如普通外科,、婦產(chǎn)科)的基礎(chǔ)上,，增加眼科、神經(jīng)外科,、泌尿外科使用的適應(yīng)癥,。
(四)當(dāng)已上市器械適用人群發(fā)生變化時(shí)，臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗(yàn)器械對(duì)新增適用人群的安全有效性,。例如膜式氧合器產(chǎn)品,，在原批準(zhǔn)適用范圍的基礎(chǔ)上新增體重≤10kg的適用人群;又如治療類(lèi)呼吸機(jī)在已批準(zhǔn)的適用于成人的基礎(chǔ)上新增適用于兒童的適用范圍。
(五)當(dāng)已上市器械發(fā)生重大設(shè)計(jì)變更時(shí),，可根據(jù)變更涉及的范圍設(shè)定試驗(yàn)?zāi)康?。例如冠狀?dòng)脈藥物洗脫支架平臺(tái)花紋設(shè)計(jì)發(fā)生改變時(shí)，臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)變化部分對(duì)于產(chǎn)品安全有效性的影響,。
(六)當(dāng)已上市器械的使用環(huán)境或使用方法發(fā)生重大改變時(shí),，試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)產(chǎn)品在特定使用環(huán)境和使用方法下的安全有效性。例如：已上市的植入式心臟起搏器通常不能兼容核磁共振檢查,，如申請(qǐng)兼容核磁共振檢查,，其臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)置為對(duì)兼容核磁共振檢查相關(guān)的安全有效性進(jìn)行確認(rèn),。
二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型和特點(diǎn)
(一)平行對(duì)照設(shè)計(jì)
隨機(jī),、雙盲,、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可使臨床試驗(yàn)影響因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組間的分布趨于均衡，保證研究者,、評(píng)價(jià)者和受試者均不知曉分組信息,，避免了選擇偏倚和評(píng)價(jià)偏倚，被認(rèn)為可提供高等級(jí)的科學(xué)證據(jù),，通常被優(yōu)先考慮,。對(duì)于某些醫(yī)療器械，此種設(shè)計(jì)的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn),。
1.隨機(jī)化
隨機(jī)化是平行對(duì)照,、配對(duì)設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)等臨床試驗(yàn)需要遵循的基本原則,，指臨床試驗(yàn)中每位受試者均有同等機(jī)會(huì)(如試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)為1:1)或其他約定的概率(如試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)為n:1)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M,，不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。隨機(jī)化是為了保障試驗(yàn)組和對(duì)照組受試者在各種已知和未知的可能影響試驗(yàn)結(jié)果的基線變量上具有可比性,。
非隨機(jī)設(shè)計(jì)可能造成各種影響因素在組間分布不均衡,，降低試驗(yàn)結(jié)果的可信度。一方面,，協(xié)變量分析可能難以完全校正已知因素對(duì)結(jié)果的影響;另一方面,，未知因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響亦難以評(píng)價(jià)，因此,，通常不推薦非隨機(jī)設(shè)計(jì),。如果申請(qǐng)人有充分的理由認(rèn)為必須采用非隨機(jī)設(shè)計(jì)，需要詳述必須采用該設(shè)計(jì)的理由和控制選擇偏倚的具體措施,。
2.盲法
如果分組信息被知曉,，研究者可能在器械使用過(guò)程中選擇性關(guān)注試驗(yàn)組，評(píng)價(jià)者在進(jìn)行療效與安全性評(píng)價(jià)時(shí)可能產(chǎn)生傾向性,，受試者可能受到主觀因素的影響,。盲法是控制臨床試驗(yàn)中因“知曉分組信息”而產(chǎn)生偏倚的重要措施之一，目的是達(dá)到臨床試驗(yàn)中的各方人員對(duì)分組信息的不可知,。根據(jù)設(shè)盲程度的不同,，盲法可分為完整設(shè)盲、不完整設(shè)盲和不設(shè)盲,。在完整設(shè)盲的臨床試驗(yàn)中,，受試者、研究者和評(píng)價(jià)者對(duì)分組信息均處于盲態(tài)。
在很多情形下,，基于器械及相應(yīng)治療方式的固有特征,，完整設(shè)盲是不可行的。當(dāng)試驗(yàn)器械與對(duì)照器械存在明顯不同時(shí),，難以對(duì)研究者設(shè)盲,，例如膝關(guān)節(jié)假體，試驗(yàn)產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品的外觀可能存在明顯不同,，且植入物上有肉眼可見(jiàn)的制造商激光標(biāo)記;又如血管內(nèi)金屬支架,，試驗(yàn)產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品的具體結(jié)構(gòu)、花紋不同,。此時(shí),，建議盡量對(duì)受試者設(shè)盲，即受試者不知曉其被分入試驗(yàn)組或?qū)φ战M,，并采用第三方盲法評(píng)價(jià)(如中心閱片室,、中心實(shí)驗(yàn)室、評(píng)價(jià)委員會(huì)等)和盲態(tài)數(shù)據(jù)審核,。當(dāng)試驗(yàn)器械形態(tài)與對(duì)照器械存在明顯不同且主要評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)自影像學(xué)數(shù)據(jù)時(shí),，難以對(duì)研究者,、評(píng)價(jià)者設(shè)盲,，例如生物可吸收支架，當(dāng)對(duì)照產(chǎn)品為金屬支架時(shí),，由于生物可吸收支架平臺(tái)發(fā)生降解,，評(píng)估晚期管腔丟失指標(biāo)(該指標(biāo)以影像學(xué)方式評(píng)價(jià))時(shí)難以對(duì)評(píng)價(jià)者設(shè)盲。此時(shí),，建議盡量對(duì)受試者設(shè)盲,，并采用盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。上述由于器械的固有特征而不對(duì)研究者設(shè)盲,、不對(duì)研究者和評(píng)價(jià)者設(shè)盲的情形,，均為不完整設(shè)盲的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
當(dāng)試驗(yàn)組治療方式(含器械)與對(duì)照組存在明顯差異時(shí),，難以對(duì)受試者,、研究者、評(píng)價(jià)者設(shè)盲,，只能采取不設(shè)盲的試驗(yàn)設(shè)計(jì),，如介入治療和手術(shù)治療進(jìn)行比較時(shí)、器械治療和藥物治療進(jìn)行比較時(shí),。為最大程度地減少偏倚,，可考慮采用以下方法：(1)在完成受試者篩選和入組前，受試者和研究者均不知曉分組信息(即分配隱藏);(2)在倫理許可的前提下，受試者在完成治療前,，不知曉分組信息;(3)采用盲態(tài)數(shù)據(jù)審核,。
申請(qǐng)人需要對(duì)采用不完整設(shè)盲或者不設(shè)盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)的理由進(jìn)行論述，詳述控制偏倚的具體措施(如采用可客觀判定的指標(biāo)以避免評(píng)價(jià)偏倚,，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范以減小實(shí)施偏倚等),。
3.對(duì)照
對(duì)照包括陽(yáng)性對(duì)照和安慰對(duì)照(如假處理對(duì)照、假手術(shù)對(duì)照等),。陽(yáng)性對(duì)照需采用在擬定的臨床試驗(yàn)條件下療效肯定的已上市器械或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,。
對(duì)于治療類(lèi)產(chǎn)品，選擇陽(yáng)性對(duì)照時(shí),，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類(lèi)產(chǎn)品,。如因合理理由不能采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽(yáng)性對(duì)照,，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法,。例如，人工頸椎間盤(pán)假體開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí),，如因合理理由不能采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品,，可選擇臨床廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)癥的療效已得到證實(shí)并被公認(rèn)的產(chǎn)品,。又如,，治療良性前列腺增生的設(shè)備在沒(méi)有同類(lèi)產(chǎn)品上市的情形下，可采用良性前列腺增生癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法(經(jīng)尿道前列腺電汽化術(shù))作為對(duì)照,。標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括多種情形,，例如，對(duì)于部分臨床上尚無(wú)有效治療方法的疾病,，其標(biāo)準(zhǔn)治療方法可為對(duì)癥支持治療,。在試驗(yàn)器械尚無(wú)相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時(shí)，若試驗(yàn)器械的療效存在安慰效應(yīng),，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮安慰對(duì)照,，此時(shí)，尚需綜合考慮倫理學(xué)因素,。若已上市產(chǎn)品的療效尚未得到臨床公認(rèn),，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)具體情形，考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法對(duì)照或安慰對(duì)照,，申請(qǐng)人需充分論證對(duì)照的選取理由,。例如用于緩解疼痛的物理治療類(lèi)設(shè)備。
對(duì)于診斷器械,，對(duì)照需采用診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類(lèi)產(chǎn)品,。
(二)配對(duì)設(shè)計(jì)
對(duì)于治療類(lèi)產(chǎn)品，常見(jiàn)的配對(duì)設(shè)計(jì)為同一受試對(duì)象的兩個(gè)對(duì)應(yīng)部位同時(shí)接受試驗(yàn)器械和對(duì)照治療，試驗(yàn)器械和對(duì)照治療的分配需考慮隨機(jī)設(shè)計(jì),。配對(duì)設(shè)計(jì)主要適用于器械的局部效應(yīng)評(píng)價(jià),，具有一定的局限性。例如,，對(duì)于面部注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的臨床試驗(yàn),，配對(duì)設(shè)計(jì)在保證受試者基線一致性上比平行對(duì)照設(shè)計(jì)具有優(yōu)勢(shì)，但試驗(yàn)中一旦發(fā)生系統(tǒng)性不良反應(yīng)則難以確認(rèn)其與試驗(yàn)器械或?qū)φ掌餍档南嚓P(guān)性,，且需要排除面部左右側(cè)局部反應(yīng)的互相影響,。因此，申請(qǐng)人考慮進(jìn)行配對(duì)設(shè)計(jì)時(shí),，需根據(jù)產(chǎn)品特征,，綜合考慮該設(shè)計(jì)類(lèi)型的優(yōu)勢(shì)和局限性，恰當(dāng)進(jìn)行選擇,，并論述其合理性,。
對(duì)于診斷器械，若試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的診斷準(zhǔn)確性,，常見(jiàn)的配對(duì)設(shè)計(jì)為同一受試者/受試樣品同時(shí)采用試驗(yàn)器械和診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類(lèi)器械來(lái)進(jìn)行診斷,。
(三)交叉設(shè)計(jì)
在交叉設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，每位受試者按照隨機(jī)分配的排列順序,，先后不同階段分別接受兩種或兩種以上的治療/診斷,。此類(lèi)設(shè)計(jì)要求前一階段的治療/診斷對(duì)后一階段的另一種治療/診斷不產(chǎn)生殘留效應(yīng)，后一階段開(kāi)始前,，受試者一般需回復(fù)到基線狀態(tài),，可考慮在兩個(gè)干預(yù)階段之間安排合理的洗脫期,。
(四)單組設(shè)計(jì)
單組試驗(yàn)的實(shí)質(zhì)是將主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的有效性/安全性。與平行對(duì)照試驗(yàn)相比,，單組試驗(yàn)的固有偏倚是非同期對(duì)照偏倚,，由于時(shí)間上的不同步，可能引起選擇偏倚,、混雜偏倚,、測(cè)量偏倚和評(píng)價(jià)偏倚等,，應(yīng)審慎選擇,。在開(kāi)展單組試驗(yàn)時(shí)，需要對(duì)可能存在的偏倚進(jìn)行全面分析和有效控制,。
1.與目標(biāo)值比較
與目標(biāo)值比較的單組設(shè)計(jì)需事先指定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床意義的目標(biāo)值,，通過(guò)考察單組臨床試驗(yàn)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，從而評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械有效性/安全性。當(dāng)試驗(yàn)器械技術(shù)比較成熟且對(duì)其適用疾病有較為深刻的了解時(shí),，或者當(dāng)設(shè)置對(duì)照在客觀上不可行時(shí)(例如試驗(yàn)器械與現(xiàn)有治療方法的風(fēng)險(xiǎn)受益過(guò)于懸殊,，設(shè)置對(duì)照在倫理上不可行;又如現(xiàn)有治療方法因客觀條件限制不具有可行性等)，方可考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì),?？紤]單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)時(shí)，還需關(guān)注試驗(yàn)器械的適用人群,、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)(如觀察方法,、隨訪時(shí)間、判定標(biāo)準(zhǔn)等)是否可被充分定義且相對(duì)穩(wěn)定,。為盡量彌補(bǔ)單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的固有缺陷,，需盡可能采用相對(duì)客觀、可重復(fù)性強(qiáng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),，如死亡,、失敗等;不建議選擇容易受主觀因素影響、可重復(fù)性差的指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),，如疼痛評(píng)分等,。
目標(biāo)值是專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某類(lèi)醫(yī)療器械的有效性/安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)，包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)(Objective performance criteria,，OPC)和性能目標(biāo)(Performance goal,，PG)兩種。目標(biāo)值通常為二分類(lèi)(如有效/無(wú)效)指標(biāo),，也可為定量指標(biāo),，包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限(通常為97.5%單側(cè)置信區(qū)間界限)。目標(biāo)值的構(gòu)建通常需要全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù),，并進(jìn)行科學(xué)分析(如meta分析),。對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí),，需計(jì)算主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的點(diǎn)估計(jì)值和單側(cè)置信區(qū)間界限值,，并將其與目標(biāo)值進(jìn)行比較。
由于沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組,，單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)無(wú)法確證試驗(yàn)器械的優(yōu)效、等效或非劣效,，僅能確證試驗(yàn)器械的有效性/安全性達(dá)到專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn),。
(1)與OPC比較
OPC是在既往臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上分析得出，用于試驗(yàn)器械主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的比較和評(píng)價(jià),，經(jīng)確認(rèn)的OPC目前尚不多見(jiàn),。OPC通常來(lái)源于權(quán)威醫(yī)學(xué)組織,、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化組織,、醫(yī)療器械審評(píng)機(jī)構(gòu)發(fā)布的文件,。例如一次性使用膜式氧合器，其臨床試驗(yàn)可采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì),，當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)采用《一次性使用膜式氧合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中提及的復(fù)合指標(biāo)“達(dá)標(biāo)率”時(shí),，試驗(yàn)產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率的目標(biāo)值應(yīng)至少為90%，預(yù)期達(dá)標(biāo)率為95%,。又如,，根據(jù)《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對(duì)于常規(guī)設(shè)計(jì)的髖關(guān)節(jié)假體,，當(dāng)臨床試驗(yàn)采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì),，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)采用術(shù)后12個(gè)月Harris評(píng)分“優(yōu)良率”時(shí)，試驗(yàn)產(chǎn)品“優(yōu)良率”的目標(biāo)值應(yīng)至少為85%,，預(yù)期優(yōu)良率為95%,。隨著器械技術(shù)和臨床技能的提高，OPC可能發(fā)生改變,，需要對(duì)臨床數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析以確認(rèn),。
(2)與PG比較
當(dāng)有合理理由不能開(kāi)展對(duì)照試驗(yàn)而必須考慮開(kāi)展單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)時(shí)，若沒(méi)有公開(kāi)發(fā)表的OPC,，可考慮構(gòu)建PG,。例如脫細(xì)胞角膜植片，適用于藥物治療無(wú)效需要進(jìn)行板層角膜移植的感染性角膜炎患者,。由于開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)市場(chǎng)上無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品,，且與異體角膜移植對(duì)比存在角膜來(lái)源困難的問(wèn)題，故采用PG單組設(shè)計(jì)進(jìn)行臨床試驗(yàn),，PG來(lái)源于異體角膜移植既往臨床研究數(shù)據(jù),，由相關(guān)權(quán)威的專(zhuān)業(yè)醫(yī)學(xué)組織認(rèn)可。與OPC相比,，采用PG的單組設(shè)計(jì)的臨床證據(jù)水平更低,。PG的實(shí)現(xiàn)/未實(shí)現(xiàn)不能立即得出試驗(yàn)成功/失敗的結(jié)論,，如果發(fā)現(xiàn)異常試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí),，需要對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步探討和論證。
2.與歷史研究對(duì)照
與歷史研究對(duì)照的臨床試驗(yàn)證據(jù)強(qiáng)度弱,，可能存在選擇偏倚,、混雜偏倚等問(wèn)題，應(yīng)審慎選擇,。當(dāng)采用某一歷史研究作為對(duì)照時(shí),，需獲取試驗(yàn)組和對(duì)照組每例受試者的基線數(shù)據(jù),，論證兩組受試者的可比性，可采用傾向性評(píng)分來(lái)評(píng)估兩組之間的可比性,，以控制選擇偏倚,。由于試驗(yàn)組和對(duì)照組不是同期開(kāi)展，需要關(guān)注兩組間干預(yù)方式和評(píng)價(jià)方式的一致性,，以控制測(cè)量偏倚和評(píng)價(jià)偏倚。
三,、受試對(duì)象
根據(jù)試驗(yàn)器械預(yù)期使用的目標(biāo)人群,，確定研究的總體。綜合考慮對(duì)總體人群的代表性,、臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求,、受試者安全性等因素,，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn),。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對(duì)象對(duì)總體人群的代表性,，如適應(yīng)癥,、疾病的分型,、疾病的程度和階段,、使用具體部位,、受試者年齡范圍等因素,。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性,，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素(如影響療效評(píng)價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等)予以排除,，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。
四,、評(píng)價(jià)指標(biāo)
評(píng)價(jià)指標(biāo)反映器械作用于受試對(duì)象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮推餍档念A(yù)期效應(yīng)設(shè)定,。在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確規(guī)定各評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察目的、定義,、觀察時(shí)間點(diǎn)、指標(biāo)類(lèi)型,、測(cè)定方法,、計(jì)算公式(如適用),、判定標(biāo)準(zhǔn)(適用于定性指標(biāo)和等級(jí)指標(biāo))等,，并明確規(guī)定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo),。指標(biāo)類(lèi)型通常包括定量指標(biāo)(連續(xù)變量，如血糖值),、定性指標(biāo)(如有效和無(wú)效)、等級(jí)指標(biāo)(如優(yōu),、良,、中、差)等,。對(duì)于診斷器械，臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括定性檢測(cè)的診斷準(zhǔn)確性(靈敏度,、特異性,、預(yù)期值、似然比,、ROC曲線下面積等)或檢測(cè)一致性(陽(yáng)性/陰性一致性,、總一致性、KAPA值等),，以及定量檢測(cè)回歸分析的斜率,、截距和相關(guān)系數(shù)等,。
(一)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)
主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的,、能確切反映器械療效或安全性的指標(biāo)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)盡量選擇客觀性強(qiáng)、可量化、重復(fù)性高的指標(biāo),，應(yīng)是專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域普遍認(rèn)可的指標(biāo),，通常來(lái)源于已發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)指南、公開(kāi)發(fā)表的權(quán)威論著或?qū)＜夜沧R(shí)等。臨床試驗(yàn)的樣本量基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相應(yīng)假設(shè)進(jìn)行估算。臨床試驗(yàn)的結(jié)論亦基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果做出。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo),。在方案中需說(shuō)明其在解釋結(jié)果時(shí)的作用及相對(duì)重要性。
一般情況下,，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)僅為一個(gè),，用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的療效或安全性。當(dāng)一個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)不足以反映試驗(yàn)器械的療效或安全性時(shí),，可采用兩個(gè)或多個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。以一次性使用腦積水分流器的臨床試驗(yàn)為例,，當(dāng)參照《一次性使用腦積水分流器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行方案設(shè)計(jì)時(shí)，同時(shí)采用兩個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo),，包括術(shù)后30天內(nèi)顱內(nèi)壓的達(dá)標(biāo)率,、首次植入分流器后1年時(shí)分流器存留率,。對(duì)于第二個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)(1年存留率),，試驗(yàn)組與對(duì)照組間需進(jìn)行組間比較，同時(shí)要求試驗(yàn)組1年存留率不小于90%。因此,，該臨床試驗(yàn)的樣本量估算需同時(shí)考慮三重假設(shè)檢驗(yàn)：(1)試驗(yàn)組術(shù)后30天顱內(nèi)壓達(dá)標(biāo)率非劣效于對(duì)照組;(2)試驗(yàn)組1年的存留率非劣效于對(duì)照組;(3)試驗(yàn)器械1年的存留率達(dá)到目標(biāo)值要求,。上述三重假設(shè)檢驗(yàn)都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí),，才可下推斷結(jié)論,。由于此時(shí)沒(méi)有意圖或機(jī)會(huì)選擇最有利的某次假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果,，因此可設(shè)定每次檢驗(yàn)的I類(lèi)錯(cuò)誤水平等于預(yù)先設(shè)定的α，無(wú)需進(jìn)行多重性校正,。對(duì)于同時(shí)采用多個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，當(dāng)有可能選擇最有利的某次假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行結(jié)論推斷時(shí)，樣本量估算需要考慮假設(shè)檢驗(yàn)的多重性問(wèn)題，以及對(duì)總Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率的控制策略,。
(二)復(fù)合指標(biāo)
按預(yù)先確定的計(jì)算方法,，將多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)組合構(gòu)成一個(gè)指標(biāo)稱為復(fù)合指標(biāo)。當(dāng)單一觀察指標(biāo)不足以作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí),，可采用復(fù)合指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),。以冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)為例,，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一為靶病變失敗率,。靶病變失敗定義為心臟死亡,、靶血管心肌梗死以及靶病變血運(yùn)重建三種臨床事件至少出現(xiàn)一種,，即為復(fù)合指標(biāo)。以血液透析濃縮物的臨床試驗(yàn)為例,，采用透析達(dá)標(biāo)率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),，“達(dá)標(biāo)”的定義為透析前后K+、Na+,、Ca2+,、Cl-、CO2CP(二氧化碳結(jié)合力)或HCO3-,、pH值均達(dá)到預(yù)先設(shè)定的臨床指標(biāo)數(shù)值,。復(fù)合指標(biāo)可將客觀測(cè)量指標(biāo)和主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行結(jié)合，形成綜合評(píng)價(jià)指標(biāo),。臨床上采用的量表(如生活質(zhì)量量表,、功能評(píng)分量表等)也為復(fù)合指標(biāo)的一種形式,。需在試驗(yàn)方案中詳細(xì)說(shuō)明復(fù)合指標(biāo)中各組成指標(biāo)的定義、測(cè)定方法,、計(jì)算公式,、判定標(biāo)準(zhǔn)、權(quán)重等,。當(dāng)采用量表作為復(fù)合指標(biāo)時(shí),，盡可能采取專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域普遍認(rèn)可的量表。極少數(shù)需要采用自制量表的情形,，申請(qǐng)人需提供自制量表效度,、信度和反應(yīng)度的研究資料，研究結(jié)果需證明自制量表的效度,、信度和反應(yīng)度可被接受,。需考慮對(duì)復(fù)合指標(biāo)中有臨床意義的單個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單獨(dú)分析。
(三)替代指標(biāo)
在直接評(píng)價(jià)臨床獲益不可行時(shí),，可采用替代指標(biāo)進(jìn)行間接觀察,。是否可采用替代指標(biāo)作為臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)取決于：①替代指標(biāo)與臨床結(jié)果的生物學(xué)相關(guān)性;②替代指標(biāo)對(duì)臨床結(jié)果判斷價(jià)值的流行病學(xué)證據(jù);③從臨床試驗(yàn)中獲得的有關(guān)試驗(yàn)器械對(duì)替代指標(biāo)的影響程度與試驗(yàn)器械對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響程度相一致的證據(jù)。
(四)主觀指標(biāo)的第三方評(píng)價(jià)
部分評(píng)價(jià)指標(biāo)由于沒(méi)有客觀評(píng)價(jià)方法而只能進(jìn)行主觀評(píng)價(jià),，臨床試驗(yàn)若必需選擇主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),，建議成立獨(dú)立的評(píng)價(jià)小組，由不參與臨床試驗(yàn)的第三者/第三方進(jìn)行指標(biāo)評(píng)價(jià),，需在試驗(yàn)方案中明確第三者/第三方評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)規(guī)范。
五,、比較類(lèi)型和檢驗(yàn)假設(shè)
(一)比較類(lèi)型
臨床試驗(yàn)的比較類(lèi)型包括優(yōu)效性檢驗(yàn),、等效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn),。采用安慰對(duì)照的臨床試驗(yàn),，需進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)。采用療效/安全性公認(rèn)的已上市器械或標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行對(duì)照的臨床試驗(yàn),，可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇優(yōu)效性檢驗(yàn),、等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)。
優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性優(yōu)于對(duì)照器械/標(biāo)準(zhǔn)治療方法/安慰對(duì)照,，且其差異大于預(yù)先設(shè)定的優(yōu)效界值,，即差異有臨床實(shí)際意義。由于試驗(yàn)器械特征,、對(duì)照和主要評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素的不同,，部分優(yōu)效性檢驗(yàn)沒(méi)有考慮優(yōu)效性界值，申請(qǐng)人需論述不考慮優(yōu)效性界值的理由,。等效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性與對(duì)照器械的差異不超過(guò)預(yù)先設(shè)定的等效區(qū)間,，即差異在臨床可接受的范圍內(nèi),。非劣效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性如果低于對(duì)照器械，其差異小于預(yù)先設(shè)定的非劣效界值,，即差異在臨床可接受范圍內(nèi),。在優(yōu)效性檢驗(yàn)中，如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理且執(zhí)行良好,，試驗(yàn)結(jié)果可直接確證試驗(yàn)器械的療效/安全性,。在等效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)中，試驗(yàn)器械的療效/安全性建立在對(duì)照器械預(yù)期療效/安全性的基礎(chǔ)上,。
(二)界值
無(wú)論優(yōu)效性試驗(yàn),、等效性試驗(yàn)或非劣效性試驗(yàn)，要從臨床意義上確認(rèn)試驗(yàn)器械的療效/安全性,，均需要在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段制定界值并在方案中闡明,。優(yōu)效界值是指試驗(yàn)器械與對(duì)照器械之間的差異具有臨床實(shí)際意義的最小值。等效或非劣效界值是指試驗(yàn)器械與對(duì)照器械之間的差異不具有臨床實(shí)際意義的最大值,。優(yōu)效界值,、非劣效界值均為預(yù)先制定的一個(gè)數(shù)值，等效界值需要預(yù)先制定優(yōu)側(cè),、劣側(cè)兩個(gè)數(shù)值,。
界值的制定主要考慮臨床實(shí)際意義，需要被臨床認(rèn)可或接受,。理論上,，非劣效界值的確定可采用兩步法，一是通過(guò)meta分析估計(jì)對(duì)照器械減去安慰效應(yīng)后的絕對(duì)效應(yīng)或?qū)φ掌餍档南鄬?duì)效應(yīng)M1,，二是結(jié)合臨床具體情況,，在考慮保留對(duì)照器械效應(yīng)的適當(dāng)比例1-f后，確定非劣效界值M2(M2=f×M1),。f越小,，試驗(yàn)器械的效應(yīng)越接近對(duì)照器械，一般情況下,，f的取值在0～0.5之間,。制定等效界值時(shí)，可用類(lèi)似的方法確定下限和上限,。
(三)檢驗(yàn)假設(shè)
試驗(yàn)方案需明確檢驗(yàn)假設(shè)和假設(shè)檢驗(yàn)方法,，檢驗(yàn)假設(shè)依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定，假設(shè)檢驗(yàn)方法依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和主要評(píng)價(jià)指標(biāo)類(lèi)型確定,。附錄1提供了部分試驗(yàn)設(shè)計(jì)和比較類(lèi)型下的檢驗(yàn)假設(shè)舉例,，供參考。
六,、樣本量估算
臨床試驗(yàn)收集受試人群中的療效/安全性數(shù)據(jù),，用統(tǒng)計(jì)分析將基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)論推斷到與受試人群具有相同特征的目標(biāo)人群,。為實(shí)現(xiàn)樣本(受試人群)代替總體(目標(biāo)人群)的目的，臨床試驗(yàn)需要一定的受試者數(shù)量(樣本量),。樣本量大小與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的變異度呈正相關(guān),，與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的組間差異呈負(fù)相關(guān)。
樣本量一般以臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算,。需在臨床試驗(yàn)方案中說(shuō)明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù),、樣本量的具體計(jì)算方法。附錄2提供了樣本量估算公式的樣例,，供參考,。確定樣本量的相關(guān)要素一般包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類(lèi)型和比較類(lèi)型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的類(lèi)型和定義,、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床實(shí)際意義的界值,、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)(如預(yù)期有效率、均值,、標(biāo)準(zhǔn)差等),、Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違背的比例等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性試驗(yàn)(如有)的結(jié)果來(lái)估算,，需要在臨床試驗(yàn)方案中明確這些估計(jì)值的確定依據(jù),。一般情況下，Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025,，Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率β設(shè)定為不大于0.2,，預(yù)期受試者脫落和方案違背的比例不大于0.2，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體情形采用不同的取值,，需充分論證其合理性,。
七、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮的其他因素
由于器械的固有特征可能影響其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),，在進(jìn)行器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需對(duì)以下因素予以考慮：
(一)器械的工作原理
器械的工作原理和作用機(jī)理可能與產(chǎn)品性能/安全性評(píng)價(jià)方法,、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否恰當(dāng)相關(guān),。
(二)使用者技術(shù)水平和培訓(xùn)
部分器械可能需要對(duì)使用者進(jìn)行技能培訓(xùn)后才能被安全有效地使用，例如手術(shù)復(fù)雜的植入器械,。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí),，需考慮使用器械所必需的技能，研究者技能應(yīng)能反映產(chǎn)品上市后在預(yù)期用途下的器械使用者的技能范圍,。
(三)學(xué)習(xí)曲線
部分器械使用方法新穎,，存在一定的學(xué)習(xí)曲線。當(dāng)臨床試驗(yàn)過(guò)程中學(xué)習(xí)曲線明顯時(shí),，試驗(yàn)方案中需考慮在學(xué)習(xí)曲線時(shí)間內(nèi)收集的信息(例如明確定義哪些受試者是學(xué)習(xí)曲線時(shí)間段的一部分)以及在統(tǒng)計(jì)分析中報(bào)告這些結(jié)果,。如果學(xué)習(xí)曲線陡峭,，可能會(huì)影響產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的相關(guān)內(nèi)容和用戶培訓(xùn)需求。
(四)人為因素
在器械設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程中,，對(duì)器械使用相關(guān)的人為因素的研究可能會(huì)指導(dǎo)器械的設(shè)計(jì)或使用說(shuō)明書(shū)的制定,，以使其更安全,，更有效,，或讓受試者或醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士更容易使用。
八,、統(tǒng)計(jì)分析
(一)分析數(shù)據(jù)集的定義
意向性分析(Intention To Treat,，簡(jiǎn)稱ITT)原則是指主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者，基于所有隨機(jī)化受試者的分析集通常被稱為ITT分析集,。理論上需要對(duì)所有隨機(jī)化受試者進(jìn)行完整隨訪,，但實(shí)際中很難實(shí)現(xiàn)。
臨床試驗(yàn)常用的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集(Full Analysis Set,，F(xiàn)AS),、符合方案集(Per Protocol Set，PPS)和安全性數(shù)據(jù)集(Safety Set,，SS),。需根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康模裱M可能減少試驗(yàn)偏倚和防止Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤增加的原則,，在臨床試驗(yàn)方案中對(duì)上述數(shù)據(jù)集進(jìn)行明確定義,，規(guī)定不同數(shù)據(jù)集在有效性評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)中的地位。全分析集為盡可能接近于包括所有隨機(jī)化的受試者的分析集,，通常應(yīng)包括所有入組且使用過(guò)一次器械/接受過(guò)一次治療的受試者,，只有在非常有限的情形下才可剔除受試者，包括違反了重要的入組標(biāo)準(zhǔn),、入組后無(wú)任何觀察數(shù)據(jù)的情形,。符合方案集是全分析集的子集，包括已接受方案中規(guī)定的治療,、可獲得主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察數(shù)據(jù),、對(duì)試驗(yàn)方案沒(méi)有重大違背的受試者。若從全分析集和符合方案集中剔除受試者,，一是需符合方案中的定義,，二是需充分闡明剔除理由，需在盲態(tài)審核時(shí)闡明剔除理由,。安全性數(shù)據(jù)集通常應(yīng)包括所有入組且使用過(guò)一次器械/接受過(guò)一次治療并進(jìn)行過(guò)安全性評(píng)價(jià)的受試者,。
需同時(shí)在全分析集、符合方案集中對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,。當(dāng)二者結(jié)論一致時(shí),，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信度,。當(dāng)二者結(jié)論不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)差異進(jìn)行充分的討論和解釋,。如果符合方案集中排除的受試者比例過(guò)大,，或者因排除受試者導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)論的根本性變化(由全分析集中的試驗(yàn)失敗變?yōu)榉戏桨讣械脑囼?yàn)成功)，將影響臨床試驗(yàn)的可信度,。
全分析集和符合方案集在優(yōu)效性試驗(yàn)和等效性或非劣效性試驗(yàn)中所起作用不同,。一般來(lái)說(shuō)，在優(yōu)效性試驗(yàn)中,，應(yīng)采用全分析集作為主要分析集,，因?yàn)樗艘缽男圆畹氖茉囌叨赡艿凸懒睡熜В谌治黾姆治鼋Y(jié)果是保守的,。符合方案集顯示試驗(yàn)器械按規(guī)定方案使用的效果,，與上市后的療效比較，可能高估療效,。在等效性或非劣效性試驗(yàn)中,，用全分析集所分析的結(jié)果并不一定保守。
(二)缺失值和離群值
缺失值(臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)缺失)是臨床試驗(yàn)結(jié)果偏倚的潛在來(lái)源,，在臨床試驗(yàn)方案的制定和執(zhí)行過(guò)程中應(yīng)采取充分的措施盡量減少數(shù)據(jù)缺失,。對(duì)于缺失值的處理方法，特別是主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的缺失值,，需根據(jù)具體情形,，在方案中遵循保守原則規(guī)定恰當(dāng)?shù)奶幚矸椒ǎ缒┐斡^察值結(jié)轉(zhuǎn)(Last Observation Carried Forward, LOCF),、基線觀察值結(jié)轉(zhuǎn)(baseline Observation Carried Forward, BOCF)等,。必要時(shí)，可考慮采用不同的缺失值處理方法進(jìn)行敏感性分析,。
不建議在統(tǒng)計(jì)分析中直接排除有缺失數(shù)據(jù)的受試者,，因?yàn)樵撎幚矸绞娇赡芷茐娜虢M的隨機(jī)性、破壞受試人群的代表性,、降低研究的把握度,、增加Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率。
對(duì)于離群值的處理,，需要同時(shí)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)兩方面考慮，尤其是醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的判斷,。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)進(jìn)行,，如果試驗(yàn)方案中未預(yù)先規(guī)定處理方法，在實(shí)際資料分析時(shí),，需要進(jìn)行敏感性分析,，即比較包括和不包括離群值的兩種試驗(yàn)結(jié)果,，評(píng)估其對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。
(三)統(tǒng)計(jì)分析方法
1.統(tǒng)計(jì)描述
人口學(xué)指標(biāo),、基線數(shù)據(jù)一般需選擇合適的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)(如均數(shù),、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)等)進(jìn)行描述以比較組間的均衡性,。
主要評(píng)價(jià)指標(biāo)在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷時(shí),，需同時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。值得注意的是,，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不能得出兩組等效或非劣效的結(jié)論,。
次要評(píng)價(jià)指標(biāo)通常采用統(tǒng)計(jì)描述和差異檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
2.假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)
在確定的檢驗(yàn)水平(通常為雙側(cè)0.05)下,，按照方案計(jì)算假設(shè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其相應(yīng)的P值,，做出統(tǒng)計(jì)推斷，完成假設(shè)檢驗(yàn),。對(duì)于非劣效性試驗(yàn),，若P≤α，則無(wú)效假設(shè)被拒絕,，可推斷試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組,。對(duì)于優(yōu)效性試驗(yàn)，若P≤α,，則無(wú)效假設(shè)被拒絕,，可推斷試驗(yàn)組臨床優(yōu)效于對(duì)照組。對(duì)于等效性試驗(yàn),，若P1≤α和P2≤α同時(shí)成立,，則兩個(gè)無(wú)效假設(shè)同時(shí)被拒絕，推斷試驗(yàn)組與對(duì)照組等效,。
亦可通過(guò)構(gòu)建主要評(píng)價(jià)指標(biāo)組間差異置信區(qū)間的方法達(dá)到假設(shè)檢驗(yàn)的目的,，將置信區(qū)間的上限和/或下限與事先制定的界值進(jìn)行比較，以做出臨床試驗(yàn)結(jié)論,。按照方案中確定的方法計(jì)算主要評(píng)價(jià)指標(biāo)組間差異的(1-α)置信區(qū)間,，α通常選取雙側(cè)0.05。對(duì)于高優(yōu)指標(biāo)的非劣效性試驗(yàn),，若置信區(qū)間下限大于-?(非劣效界值),，可做出臨床非劣效結(jié)論。對(duì)于優(yōu)效性試驗(yàn),，若置信區(qū)間下限大于?(優(yōu)效界值),，可做出臨床優(yōu)效結(jié)論。對(duì)于等效性試驗(yàn)，若置信區(qū)間的下限和上限在(-?,，?)(等效界值的劣側(cè)和優(yōu)側(cè))范圍內(nèi),，可做出臨床等效結(jié)論。
對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷時(shí),，建議同時(shí)采用假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)方法,。
3.基線分析
除試驗(yàn)器械及相應(yīng)治療方式外，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)常常受到受試者基線變量的影響,，如疾病的分型和程度,、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的基線數(shù)據(jù)等。因此,，在試驗(yàn)方案中應(yīng)識(shí)別可能對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有重要影響的基線變量,，在統(tǒng)計(jì)分析中將其作為協(xié)變量，采用恰當(dāng)?shù)姆椒?如協(xié)方差分析方法等),，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行校正,，以修正試驗(yàn)組和對(duì)照組間由于協(xié)變量不均衡而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響。協(xié)變量的確定依據(jù)以及相應(yīng)的校正方法的選擇理由應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中予以說(shuō)明,。對(duì)于沒(méi)有在臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的協(xié)變量,，通常不進(jìn)行校正，或僅將校正后的結(jié)果作為參考,。
4.中心效應(yīng)
在多個(gè)中心開(kāi)展臨床試驗(yàn),，可在較短時(shí)間內(nèi)入選所需的病例數(shù)，且樣本更具有代表性,，結(jié)果更具有推廣性,，但對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響因素更為復(fù)雜。
在多個(gè)中心開(kāi)展臨床試驗(yàn),，需要組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,，組織對(duì)參與臨床試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用和維護(hù)的培訓(xùn)，以確保在臨床試驗(yàn)方案執(zhí)行,、試驗(yàn)器械使用方面的一致性,。當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)易受主觀影響時(shí)，建議采取相關(guān)措施(如對(duì)研究者開(kāi)展培訓(xùn)后進(jìn)行一致性評(píng)估,，采用獨(dú)立評(píng)價(jià)中心,，選擇背對(duì)背評(píng)價(jià)方式等)以保障評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的一致性。盡管采取了相關(guān)質(zhì)量控制措施,，在多中心臨床試驗(yàn)中,，仍可能出現(xiàn)因不同中心在受試者基線特征、臨床實(shí)踐(如手術(shù)技術(shù),、評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn))等方面存在差異,，導(dǎo)致不同中心間的效應(yīng)不盡相同,。當(dāng)中心與處理組間可能存在交互作用時(shí)，需在臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先規(guī)定中心效應(yīng)的分析策略,。當(dāng)中心數(shù)量較多且各中心病例數(shù)較少時(shí)，一般無(wú)需考慮中心效應(yīng),。
在多個(gè)中心開(kāi)展臨床試驗(yàn),，各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)的比例需與總樣本的比例基本相同。當(dāng)中心數(shù)量較少時(shí),，建議按中心進(jìn)行分層設(shè)計(jì),，使各中心試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)的比例基本相同。
九,、臨床試驗(yàn)的偏倚和隨機(jī)誤差
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮偏倚和隨機(jī)誤差,。偏倚是偏離真值的系統(tǒng)誤差的簡(jiǎn)稱，在試驗(yàn)設(shè)計(jì),、試驗(yàn)實(shí)施和數(shù)據(jù)分析過(guò)程中均可引入偏倚,，偏倚可導(dǎo)致錯(cuò)誤的試驗(yàn)結(jié)論。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量避免或減少偏倚,。
統(tǒng)計(jì)量的隨機(jī)誤差受臨床試驗(yàn)樣本量的影響,。一方面，較大的樣本量可提供更多的數(shù)據(jù),，使器械性能/安全性評(píng)價(jià)的隨機(jī)誤差更小,。另一方面，更大的樣本量可能引入更大的偏倚,，導(dǎo)致無(wú)臨床意義的差異變得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)該旨在使試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
附錄1
檢驗(yàn)假設(shè)舉例
本附錄中列舉的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量,，為特定試驗(yàn)類(lèi)型,、特定評(píng)價(jià)指標(biāo)類(lèi)型下的舉例，有其適用范圍和前提條件,。
一,、高優(yōu)指標(biāo)的兩樣本t檢驗(yàn)
表1以高優(yōu)指標(biāo)的兩樣本t檢驗(yàn)為例，列舉了優(yōu)效性試驗(yàn),、等效性試驗(yàn),、非劣效性試驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算公式。H0和H1分別表示原假設(shè)和備擇檢驗(yàn);T和C分別表示試驗(yàn)組和對(duì)照組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的參數(shù)(如總體均數(shù),、總體率等); 為兩組參數(shù)差值(T-C)的標(biāo)準(zhǔn)誤;?表示界值,，優(yōu)效性界值用?表示，非劣效界值用-?表示,，等效界值的優(yōu)側(cè)和劣側(cè)分別用?和-?表示;t/t1/t2為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量,。
二,、單組目標(biāo)值試驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)
π0為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值，π1為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的總體率/均數(shù),。對(duì)于高優(yōu)指標(biāo),，檢驗(yàn)假設(shè)為H0:π1≤π0，H1:π1>π0,。對(duì)于低優(yōu)指標(biāo),，檢驗(yàn)假設(shè)為H0:π1≥π0，H1:π1<π0,。
附錄2
樣本量估算公式舉例
本附錄中列舉的樣本量估算公式,，為樣本量估算公式舉例，有其適用范圍和前提條件,。在實(shí)際的樣本量估算中,，需根據(jù)具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇適用公式，包括本附錄中未列舉的公式,。
一,、平行對(duì)照設(shè)計(jì)樣本量估算
以下公式中，nT,、nC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量;Z1-α/2,、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，當(dāng)α=0.05時(shí),，Z1-α/2=1.96,，當(dāng)β=0.2時(shí)，Z1-β=0.842;(Z1-α/2+Z1-β)2=7.85
(一)優(yōu)效性試驗(yàn)
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組,，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率,，其方差齊且不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為：
PT,、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率; 為兩組預(yù)期率差的絕對(duì)值,， = ;Δ為優(yōu)效性界值，取正值,。
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組,，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí)，其樣本量估算公式為：
σ為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差; 為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對(duì)值,， = ;Δ為優(yōu)效性界值,，取正值。
使用該公式計(jì)算樣本量為Z值計(jì)算的結(jié)果,，小樣本時(shí)宜使用t值迭代,，或總例數(shù)增加2—3例。
(二)等效性試驗(yàn)
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組,，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率,，其方差齊且不接近于0%或100%時(shí),，其樣本量估算公式為：
PT、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率; 為兩組預(yù)期率差的絕對(duì)值,， = ;?為等效界值(適用于劣側(cè)界值與優(yōu)側(cè)界值相等的情形),，取正值。
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組,，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí),，其樣本量估算公式為：
σ為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差; 為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對(duì)值， = ;?為等效界值(適用于劣側(cè)界值與優(yōu)側(cè)界值相等的情形),，取正值。
使用該公式計(jì)算樣本量為Z值計(jì)算的結(jié)果,，小樣本時(shí)宜使用t值迭代,，或總例數(shù)增加2—3例。
(三)非劣效試驗(yàn)
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組,，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為預(yù)期事件發(fā)生率,，其方差齊且不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為：
PT,、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率; 為兩組預(yù)期率差的絕對(duì)值,， = ，?為非劣效界值,，取負(fù)值,。
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí),，其樣本量估算公式為：
σ為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差; 為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對(duì)值,， = ;?為非劣效界值，取負(fù)值,。
使用該公式計(jì)算樣本量為Z值計(jì)算的結(jié)果,，小樣本時(shí)宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例,。
二,、單組目標(biāo)值試驗(yàn)的樣本量估算
以下公式中，n為試驗(yàn)組樣本量;Z1-α/2,、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位,，當(dāng)α=0.05時(shí)，Z1-α/2=1.96,，當(dāng)β=0.2時(shí),，Z1-β=0.842。
當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率,，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率的研究周期相同,，且發(fā)生率不接近于0%或100%時(shí),，其樣本量估算公式為：
PT為試驗(yàn)組預(yù)期事件發(fā)生率，P0為目標(biāo)值,。
三,、診斷試驗(yàn)的樣本量估算
以抽樣調(diào)查設(shè)計(jì)的診斷試驗(yàn)為例，其評(píng)價(jià)指標(biāo)為靈敏度和特異度,，用靈敏度計(jì)算陽(yáng)性組的樣本量,，用特異度計(jì)算陰性組的樣本量。
陽(yáng)性組/陰性組樣本量的估算公式為：
公式中n為陽(yáng)性組/陰性組樣本量,，Z1-α/2為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù),，P為靈敏度或特異度的預(yù)期值，Δ為P的允許誤差大小,，一般取P的95%置信區(qū)間寬度的一半,，常用的取值為0.05—0.10。
