這兩天此前備受關(guān)注的藥師質(zhì)疑“神藥”匹多莫德有了新的進展,。
知名藥師冀連梅認(rèn)為目前缺乏高質(zhì)量可靠臨床研究證實該藥的有效性和安全性,，存在濫用的情況。昨日國家食藥總局發(fā)布公告,，為進一步保障公眾用藥安全,，國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對匹多莫德制劑說明書進行修訂，縮小了適應(yīng)癥范圍,，并明確指出3歲以下兒童禁用,。
總局公告顯示：為進一步保障公眾用藥安全，決定對匹多莫德制劑(包括匹多莫德片,、匹多莫德散,、匹多莫德分散片、匹多莫德口服溶液,、匹多莫德口服液,、匹多莫德膠囊、匹多莫德顆粒)說明書進行修訂,。
在公布的“匹多莫德制劑說明書模板”中,，總局將其適應(yīng)癥定位：用于慢性或反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染和尿路感染的輔助治療。其中,，“輔助治療”的字眼頗為醒目,。并在“禁忌”中增加：3歲以下兒童禁用。同時,，用法用量規(guī)定：3歲及以上兒童及青少年：每次0.4g,，每日兩次，不超過60天,。
結(jié)合全國第六次人口普查數(shù)據(jù)分析,，0-3歲兒童數(shù)量為6000萬左右。
很多人高呼這是自媒體的又一次勝利,，撬動了政府修改說明書,，今天不說端端醬曾多次有過這樣的因報道推動說明書更改的經(jīng)歷,，咱們來說說為什么我們的神藥一掀一個準(zhǔn)。
匹多莫德的原罪在哪
這要從我國藥監(jiān)體制和舊的藥品審評審批制度說起,。
匹多莫德最早是1993年在意大利上市并應(yīng)用于臨床,，之后于1998年進入我國。
1998年是一個有著重要意義的年份,。當(dāng)年政界發(fā)生了若干不同尋常的改變,，這些看似細(xì)枝末節(jié)的小事，確實未來掀起波瀾的伏筆,，其間關(guān)系因果，恰為歷史的重點,，最值得回味,。
這一年，原本歸屬于衛(wèi)生部下的藥政局合并成國家藥品監(jiān)督管理局(SDA),，直屬國務(wù)院管轄(獨立于衛(wèi)生部之外),，任命原國家醫(yī)藥管理局局長鄭筱萸為SDA新機構(gòu)局長即新中國成立后的第4任局長。
這是中國政府第一次建立獨立于藥品生產(chǎn)管理體系的藥品監(jiān)督機構(gòu),，意味著中國藥品安全監(jiān)管進入了政府專門部門監(jiān)管模式,。建立這一模式的原因是，當(dāng)時藥品市場混亂讓人民和政府無法忍受,，特此中央進行機構(gòu)改革,。因此，大量待批準(zhǔn)藥品從衛(wèi)生部轉(zhuǎn)入新的藥監(jiān)局,，匹多莫德則是其中之一,。
據(jù)藥監(jiān)審批系統(tǒng)人士透露給端端醬，匹多莫德當(dāng)時已經(jīng)拿到了藥政局的批準(zhǔn)文號,，因此到了藥監(jiān)局后,，便只是隨便走個流程就取得新藥證書從而上市。又因處在交接混亂中,，匹多莫德的說明書比意大利原產(chǎn)地的放寬適用兒童的年齡也無人發(fā)現(xiàn),，這是如何影響到現(xiàn)在市場上流通的匹多莫德仿制藥后面會說。
藥品審評大丨躍丨進
2000 年,，我國藥監(jiān)體系開始實行省級以下垂直管理,，各級地方成立職能集中統(tǒng)一的藥監(jiān)機構(gòu)。次年(2001),，國內(nèi)仿制藥開始申報上市,。
彼時，仿制藥審批極其寬松,，說明書等內(nèi)容要求也都是按照原研照搬,。按照系統(tǒng)內(nèi)人士的話說,，國外批了什么，我們就批,。當(dāng)時,，藥品審批的人員技術(shù)水平十分欠缺，對匹多莫德這種看起來沒什么風(fēng)險的藥幾乎是不眨眼就批了,。
2003年,，SDA升格為國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，增加了食品監(jiān)管的內(nèi)容,。
按照初衷,，藥監(jiān)局獨立是為了更好的管理和審批，但當(dāng)時從衛(wèi)生剝離藥監(jiān)系統(tǒng)另一個目的是鼓勵產(chǎn)業(yè)發(fā)展,，解決市場用藥不足的問題,。于是，藥品審評部門“快”字當(dāng)頭,，在幾年的時間里,，批出了十萬余個批號。現(xiàn)在看來是不折不扣的“大丨躍丨進”,。
一位審評員回憶,，不追求療效、只管安全性曾是全行業(yè)“潛規(guī)則”,，甚至整個社會都在容忍這種現(xiàn)象,。一次在審評某兒童藥的專家會上，一位大牌專家催促,，“這有什么不能批的?用過那么多,，從來沒出過事。”
審批亂象下造成的現(xiàn)實是：以批代管,，只批不管,，該批不批，該管不管,，批管脫節(jié);一些沒有審批但亟須納入管理的無人過問,，因為“誰審批誰監(jiān)管”，不管有了充足理由;一些審批了的也無人過問,，因為已經(jīng)以審批實施了監(jiān)管……
一位國家新藥審評專家告訴端端醬,，當(dāng)時的仿制藥一致性評價，根本不用看數(shù)據(jù),，只要做了就沒有不合格,、不“等效”的。“那時一年能批一萬多種新藥，基本上遞交上去就能批,。很多都是紙上文件,，可以做出來的。”
2005年左右,，有公司幫藥企做一個注冊文件,，服務(wù)價格在10萬元以內(nèi)，通常5萬元就搞定了,。查的嚴(yán)了之后,，也會上有政策、下有對策,。
在1998~2006年期間,，藥監(jiān)局的行政管理遠(yuǎn)大于科學(xué)監(jiān)管，鄭筱萸時代的“激進”方案,，不僅未使中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)能力有根本改善,，臨床試驗也都是“走過場”。我們以為都經(jīng)過完善臨床研究和試驗的藥物實際上在醫(yī)院中經(jīng)歷了多種作假方式：包括受試者造假,、病例數(shù)更改、流程簡化等,。
上述專家在參與新藥評審時曾發(fā)現(xiàn)過三種情況：一是統(tǒng)計上會出現(xiàn)“同一張床同一天收住十個病人”;二是不同病人(受試者)使用同一張化驗單,。三是在毒性研究中，明明是不同研究,，卻采用同一批試驗動物的病理圖片,，即試驗沒有做，就出安全性評價報告了,。
作為免疫調(diào)節(jié)劑(又是一個神奇的萬能名詞),，匹多莫德的說明書顯示，該藥適用于機體免疫功能低下患者的上下呼吸道反復(fù)感染(咽炎,、氣管炎,、支氣管炎等);耳鼻喉科反復(fù)感染(鼻炎、扁桃體炎,、鼻竇炎,、中耳炎);泌尿系統(tǒng)感染;婦科感染;并可用于預(yù)防急性感染，縮短病程,，減少疾病的嚴(yán)重程度;可作為急性感染期的輔助用藥,。幾乎就是“萬金油”，可批這樣的藥風(fēng)險最低,，批了也不會出事,。
——這也是為什么現(xiàn)在市場上存在如此多一抓一大把的“安全無效的藥”。有人調(diào)侃，現(xiàn)在看看市場上銷量前十的藥,，哪一個當(dāng)時的審批沒問題?
急轉(zhuǎn)直下的大塞車
藥品審批的大丨躍丨進,，在首任國家藥監(jiān)局局長鄭筱萸被查處的2006年戛然而止。此后鄭以受賄649萬元以及玩忽職守兩罪并罰,，被處死刑,。就在鄭筱萸被執(zhí)行死刑的同一天，官方頒布新版《藥品注冊管理辦法》,，藥品審批進入“慢車道”,。
2008 年，是中國食品藥品監(jiān)管體制改革的又一關(guān)鍵年份,，SFDA重歸衛(wèi)生部管理,，同時取消省級以下垂直管理，改由地方分級管理,，業(yè)務(wù)接受上級主管部門和同級衛(wèi)生部門的監(jiān)督指導(dǎo),。但藥品審批進入了前所未有的滯緩期。
當(dāng)一個機構(gòu)的首任局長被槍斃后,，所有在這一領(lǐng)域的監(jiān)管者都戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢如履薄冰,，每個人都對自己身處的位置充滿著疑惑和恐懼，又無不因前車之鑒而充滿著過度謹(jǐn)慎的情緒,。他們循規(guī)蹈矩,、沒有人愿意重蹈覆轍，更沒有人敢積極創(chuàng)新,。
這不僅讓審評滯緩,，還使得新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之下研發(fā)的藥品不能及時上市。市場上流通的藥品,，多數(shù)還是2006年之前“大丨躍丨進”時代批的藥,。
于是，自2006到2015年間,，“藥品審批滯后”的批評聲不絕于耳,。據(jù)業(yè)內(nèi)人士統(tǒng)計，2007年到2009年基本沒有新藥批出;2009年到2013年,，化學(xué)藥品(包括新藥和仿制藥)的批復(fù)數(shù)量均呈直線下降趨勢,，五年一共批復(fù)國產(chǎn)藥品文號2663個，僅占到當(dāng)時市場上文號總量的不到2%,。
但進入慢車道并不代表審批技術(shù)和能力的提高,。藥品質(zhì)量問題和監(jiān)管能力不足依然存在。當(dāng)一個人口眾多的國家,，個人不愿意出頭創(chuàng)新,，而法律又缺乏創(chuàng)造性,，則其社會發(fā)展的程度和管理水平，必然受到限制,。
為什么很多人說不能吃國產(chǎn)仿制藥?這是很多外國友人都會問我的一個問題,。
作為與原研藥有相同活性成分、劑型,、給藥方式和治療作用的替代藥品,，仿制藥在全世界廣泛使用。一般來說,，仿制藥只有原研藥價格的10%~15%,。其初衷正是，讓更多的人用低廉的價格享受到同等的藥品,。
在美國,，仿制藥要在“有效成分、劑量,、安全性,、效力、作用(包括副作用)以及針對的疾病上和原研藥都完全相同”,，在做對比的參照藥一定是原研藥,。但在中國，定義變了,。
2015年之前,，未在中國生產(chǎn)上市的藥品即為新藥;生產(chǎn)已上市，并已收錄進藥典標(biāo)準(zhǔn)的藥品為仿制藥,。這意味著，中國仿制藥的參照藥,，很多都是國內(nèi)其他廠家較早做的仿制藥,，而非原研藥，以至于“越仿越走樣”,。很多人買到同樣化學(xué)名稱的藥品,，藥效卻大不一樣。
端端醬曾采訪過一位臨床試驗的負(fù)責(zé)人,，當(dāng)時公司將受試者服用的降糖藥國產(chǎn)二甲雙胍片換成了原研藥,。沒想到，服用四周后,，受試者的血糖竟然降到了無法入組的水平,。在此之前，受試者一直在服用國產(chǎn)二甲雙胍,，但血糖始終降不下來,。
抗生素的差別也很大，國產(chǎn)仿制藥過敏反應(yīng)多，且藥效不確切,。A醫(yī)生給一名病人用國產(chǎn)的頭孢三嗪做皮試,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人有皮疹、寒戰(zhàn)等過敏反應(yīng),，但改成進口藥再試,，就沒問題了。“進口抗生素幾乎沒有過敏現(xiàn)象,，他們對我們的每一例不良反應(yīng)都密切關(guān)注,。”
北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任梅丹曾測試過國內(nèi)14家企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片，有的產(chǎn)品20分鐘之內(nèi)全部溶解,，有的50分鐘后只溶解了不到30%,。
作為全球第二大的醫(yī)藥消費市場，中國目前約18萬個藥品批準(zhǔn)文號中,，化學(xué)藥有12萬,，而其中95%以上為仿制藥，如阿司匹林的批文高達(dá)688個,，其中一部分可能“安全卻無效”,。
“我們ICU和神經(jīng)科的大夫是不太敢用國產(chǎn)藥的，主要是為病人著想,。”一位匿名的北京三甲醫(yī)院醫(yī)生直言,，他們曾用過一款成分為地高辛的強心藥，在病人一直穩(wěn)定按時服藥的情況下,，檢測血藥濃度卻時高時低,，甚至?xí)r而心衰發(fā)作，時而有中毒癥狀,。但換進口藥之后便穩(wěn)定下來,。這和仿制藥每顆的藥量不穩(wěn)定、混合不均有關(guān),，一些降糖藥也有類似的情況,。
2009年，在一次有兩百多個制藥企業(yè)參與的GMP審計培訓(xùn)中,，培訓(xùn)者請真實做過驗證工作的企業(yè)代表舉手,，結(jié)果寥寥無幾。還有一些企業(yè)從未對供應(yīng)商現(xiàn)場審計,，相信了假供應(yīng)商資質(zhì),，以至于2006年發(fā)生“齊二藥重大藥害事件”。企業(yè)生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”里用大量工業(yè)原料二甘醇代替了藥用輔料丙二醇,，并導(dǎo)致多名患者急性腎衰竭死亡,。
一些藥企在輔料上做手腳,，2014年，浙江一企業(yè)生產(chǎn)了9000萬粒重金屬超標(biāo)空心膠囊,，全部通過藥企流入市場,。
有學(xué)者批評，長期迷戀審批的慣性和常態(tài),，出現(xiàn)監(jiān)管怪象的同時,，對內(nèi)養(yǎng)成了管理惰性，不知管什么,、如何管,，有心無力、無從下手,。主動監(jiān)管,、發(fā)現(xiàn)問題的能力不足，只能通過事故,、媒體曝光等,，開展應(yīng)景式監(jiān)管。
美國也曾假劣藥橫行
說到這,，一定有很多人恨得牙癢癢,，說我們的政府和企業(yè)怎么能如何混亂和黑心。且慢,。我讀過美國食品藥品監(jiān)管局的歷史很多遍,，從中看到很多相似的影子。
據(jù)記載,，19世紀(jì)的美國是“假藥的黃金時代”,，“假藥的盛行程度可謂登峰造極”。當(dāng)時所謂的“專利藥品(Patent medicine)”或所謂“專有”(proprietary) ,，并沒有專利,，而是配方不公開，醫(yī)生和使用者都不知道這些“藥品”的配方是什么,，但是，商人為這些包裝申請專利,，再加上據(jù)說某地某人曾被這些藥品治愈過的宣傳廣告,，靠包裝和廣告推銷假藥，這些偽劣藥品盛行的原因,，除了商人的利潤追求,，另一重要因素是商人，醫(yī)生以及藥劑師三者間的利益關(guān)系,。正直的藥劑師對于“把商業(yè)利益放到第一位”也感到憂心重重,。
惡果接二連三,。
1937年，美國發(fā)生了磺胺藥事件： 該藥物沒有經(jīng)過嚴(yán)格試驗就上市,，并且公司大肆宣傳使患者認(rèn)為該藥為靈丹妙藥,，沒過多久，全美100多名患者因用此藥死亡,，原因是該藥物的溶劑含有劇毒物質(zhì),。
針對藥品安全，國會于1938年通過了《聯(lián)邦食品,、藥物與化妝品法》,。該法律將化妝品和醫(yī)療器械納入監(jiān)管范圍，要求制藥商對藥物加以充分標(biāo)注并配以詳細(xì)的安全使用說明,，授權(quán)FDA對新藥進行審查,，只有制藥商能夠證明新藥是安全的，藥物才能上市,。這一新規(guī)定是FDA第一個重要的立法里程碑,，為美國藥品監(jiān)管奠定了基礎(chǔ)。
到了1960年,，“反應(yīng)停事件”轟動全球,。
這是一個由德國一家公司推出的可以緩解妊娠反應(yīng)的鎮(zhèn)靜劑，英文名為thalidomide,。ChemieGruenenthal 公司便于1957年10月1日將反應(yīng)停正式推向了市場,。此后不久，反應(yīng)停便成了“孕婦的理想選擇”(當(dāng)時的廣告用語),，在歐洲,、亞洲、非洲,、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐,。
誰想，在短短2-3年時間,， 由于服用該藥而導(dǎo)致的畸形“海豹肢”嬰兒達(dá)上萬名,，保守估計也有8000人， 大部分在德國和其它歐洲國家,。此外,，反應(yīng)停還導(dǎo)致幾千名嬰兒在出生前就因畸形而死亡，成為歷史上最大的最慘的藥害事件,，也成為全世界藥品監(jiān)管部門永遠(yuǎn)的警示,。
神藥走下神壇的新時代
再說回中國。2013年3月22日,，原“國家食品藥品監(jiān)督管理局”(SFDA)改名為“國家食品藥品監(jiān)督管理總局”(CFDA),，整合了以前工商,，農(nóng)業(yè)，質(zhì)監(jiān)等多部門的監(jiān)管職能和人員,，直屬國務(wù)院管轄,。
2015年1月畢井泉接任局長之職，開始了中國史上四個最嚴(yán)的食品和藥品的監(jiān)管,。這一年,，中國的食藥監(jiān)系統(tǒng)真正進入了科學(xué)監(jiān)管的正軌。之后,，一場疾風(fēng)驟雨,、真刀真槍的改革席卷了整個醫(yī)藥行業(yè)，從幾百份改革文件的次第出爐,，到臨床數(shù)據(jù)的斷腕自查,，到激發(fā)新藥創(chuàng)新……
2016年3月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》,，要求制藥企業(yè)對仿制藥與原研藥在質(zhì)量和療效上的一致性進行評估,。
“只顧安全性、忽視有效性的時代終要過去了,。”學(xué)者們感嘆,。
如果說臨床試驗自查核查、仿制藥一致性評價是為了避免有害或無效的藥品輕松上市,，那么改變新藥定義,、開啟上市許可人制度、優(yōu)先審評則是為新藥進入市場打開大門,。
2017年10月8日,，國慶長假最后一天，刷爆醫(yī)藥界朋友圈的不是人山人海的返程高峰圖,，而是中辦,、國辦聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革，鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(簡稱《深改意見》,。
《深改意見》提出6部分36大項改革措施,，包括：改臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定為備案管理，逐步推進倫理審查結(jié)果互認(rèn)以提高倫理審查效率,，改臨床試驗明示許可為默示許可,，探索建立藥品專利鏈接制度，開展藥品專利期限補償制度試點,，完善和落實藥品數(shù)據(jù)保護制度,，對臨床急需藥品附帶條件批準(zhǔn)加快上市,，促進藥品仿制生產(chǎn),，落實上市許可持有人法律責(zé)任,，加強藥品全生命周期管理，完善創(chuàng)新藥物使用政策,，建立職業(yè)化檢查員隊伍,，提升技術(shù)支撐能力等。
醫(yī)藥界人士在轉(zhuǎn)發(fā)這則重磅消息時,，幾乎都贊譽不斷：“建國以來醫(yī)藥行業(yè)力度最大的改革政策”“里程碑事件”“歷史性變革”……我相信,，這是他們多年之后由衷的欣喜和表揚。
可以想見,，在未來我們極力追英超美的道路上,，新藥好藥不斷出現(xiàn)，也會有源源不斷此前上市的藥物跌下神壇——這是改革的必然,，也是產(chǎn)業(yè)發(fā)展不可逾越的陣痛,。
我想每一個人喊打這些藥物時，也應(yīng)該理解并記住我國藥監(jiān)的這段曲折歷程,，知道這不是某一種藥物而是整個時代的沉疴,。我們身處其中的每一個人都應(yīng)該努力并共同改變這一切。
