美國食品藥品管理局(FDA)發(fā)布信息,，限制將可待因和曲馬多用于12歲以下兒童患者，也不建議哺乳期婦女使用含可待因和曲馬多的藥品。
1. 背景信息
可待因和曲馬多是阿片類的麻醉藥,。可待因用于治療輕中度疼痛,，也可用于減輕咳嗽,，通常聯(lián)合其他藥品(如對乙酰氨基酚)作為處方藥用于疼痛治療，也常聯(lián)合其他藥品作為處方藥或非處方藥治療咳嗽和感冒,。曲馬多為處方藥,，僅獲批用于成人中重度疼痛治療。但數(shù)據(jù)顯示,，盡管曲馬多未被批準用于兒童青少年,，仍然存在兒童和青少年用藥現(xiàn)象。
2013年初,，F(xiàn)DA在可待因說明書中添加了黑框警告,，禁止對于任何年齡的兒童在扁桃體和/或腺樣體摘除手術(shù)后使用可待因進行疼痛治療。2015年7月和2015年9月,，F(xiàn)DA兩次發(fā)布藥物安全通訊,，警告對于超快速代謝的兒童，使用可待因和曲馬多存在發(fā)生嚴重呼吸問題的風(fēng)險,。FDA持續(xù)評估此項風(fēng)險,，并在2015年12月的FDA顧問委員會會議上討論了可待因相關(guān)的安全性問題。
2. 數(shù)據(jù)匯總
FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)1969年至2015年5月的數(shù)據(jù)檢索結(jié)果顯示,，全球范圍內(nèi)使用含可待因藥品的18歲以下兒童中,，確認了64例發(fā)生呼吸抑制的病例，其中50例為12歲以下兒童,。報告病例使用最多的含可待因藥品為用于治療疼痛的對乙酰氨基酚和可待因復(fù)方制劑,，以及用于治療咳嗽和感冒的異丙嗪和可待因復(fù)方制劑(含或不含苯腎上腺素)?；純喊l(fā)生呼吸抑制的用藥劑數(shù)為1~18劑(中位數(shù)為5劑),。64例中有24例死亡，其中21例為12歲以下兒童,。死亡患兒的用藥原因包括扁桃體和/或腺樣體摘除術(shù)后疼痛,、其他術(shù)后疼痛、全身疼痛,、喉嚨痛或膿毒性咽喉炎,、咳嗽和感冒。64例中10例報告了細胞色素P450同工酶(CYP2D6)基因型,，其中7例為超快速代謝型,，有5人死亡;其他3例為快代謝型，有1人死亡?？纱蛟贑YP2D6底物的超快速代謝者體內(nèi)可快速轉(zhuǎn)化為高危險濃度的嗎啡(可待因的活性代謝產(chǎn)物),，引起危及生命或?qū)е滤劳龅暮粑种啤?4例中15例報告了可待因或嗎啡的血藥濃度，其中13例的血藥濃度超出治療濃度范圍,，2例在治療濃度范圍之內(nèi),。1名血藥濃度在治療濃度范圍內(nèi)的患兒，在行扁桃體和腺樣體摘除術(shù)后使用含可待因的藥品治療疼痛后死亡,。
FAERS 數(shù)據(jù)庫1969年至2016年3月期間的檢索結(jié)果顯示,，全球范圍內(nèi)使用曲馬多的18歲以下兒童中，確認了9例發(fā)生呼吸抑制的病例,，其中3人死亡,。除1名15歲患者使用曲馬多進行了多日治療外，呼吸抑制均發(fā)生在給藥后的前24小時內(nèi),。3例死亡均發(fā)生于美國之外,，死亡患兒均小于6歲。研究發(fā)現(xiàn)3例患者的曲馬多血清濃度均有升高,。這些患兒接受曲馬多治療的原因為扁桃體摘除術(shù)后疼痛,、馬蹄內(nèi)翻足術(shù)后疼痛以及發(fā)熱。所有3例死亡患者均使用曲馬多口服液,，美國無該劑型,。1例法國的5歲兒童為CYP2D6超快速代謝型，在行扁桃體摘除術(shù)后的當(dāng)晚給予1劑曲馬多,，翌日早晨因阿片類藥物中毒而就醫(yī),，后恢復(fù);尿液樣本顯示代謝物濃度增加;進行CYP2D6基因分型檢測，發(fā)現(xiàn)3個功能基因與超快速代謝型相一致,。1例美國的6歲非死亡病例使用曲馬多進行手足神經(jīng)病變的治療,，在3次用藥后患者出現(xiàn)呼吸抑制和反應(yīng)遲鈍，經(jīng)兩劑納洛酮治療后完全康復(fù),。其他4例非死亡病例為青少年,，其中2例來自美國，患者為肌肉骨骼疼痛或坐骨神經(jīng)痛,，在使用1劑或多劑曲馬多后出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍或嗜睡,，均需給予藥物干預(yù)。
可待因及其活性代謝物嗎啡均可存在于母乳中,。文獻檢索發(fā)現(xiàn)大量哺乳期使用可待因后出現(xiàn)呼吸抑制和鎮(zhèn)靜的報告,，特別是CYP2D6超快速代謝基因型的母親，并含有1例嬰兒死亡報告,。在該例死亡報告中,，嬰兒母親為CYP2D6超快速代謝型，有可能因母乳中含較高濃度的嗎啡而導(dǎo)致嬰兒死亡。在比較母乳喂養(yǎng)嬰兒嗜睡情況的研究中,，母親使用可待因和對乙酰氨基酚復(fù)方制劑與單用對乙酰氨基酚相比,，復(fù)方制劑組的嗜睡者更多。這些嬰兒的母親部分為CYP2D6超快速代謝者,?？纱虺焖俅x的母親可達到高于預(yù)期的血清嗎啡濃度，并可能會使母乳中嗎啡的濃度升高,，危及嬰兒。對于可待因正常代謝的女性,，乳汁中分泌的可待因含量較低且具有劑量依賴性,。根據(jù)妊娠和哺乳期用藥指南，曲馬多及其藥理活性代謝物(O-去甲基曲馬多)均可通過乳汁分泌,。100mg劑量的平均絕對生物利用度為75%,。因此，攝入推薦劑量的藥物后在乳汁中產(chǎn)生的藥物量可能超過上述報道,。該暴露對哺乳期嬰兒的影響尚不詳,。
3. 監(jiān)管措施
基于上述評估，F(xiàn)DA對所有含可待因和曲馬多的處方藥說明書進行了修訂,。除2013年限制18歲以下兒童使用可待因治療扁桃體和/或腺樣體摘除手術(shù)的疼痛外,，現(xiàn)補充以下內(nèi)容：
1)在含可待因和曲馬多的藥品說明書中增加“使用禁忌”(最嚴重的警告)。禁止可待因用于12歲以下兒童的疼痛或咳嗽治療,，禁止曲馬多用于12歲以下兒童的疼痛治療,。
2)在曲馬多說明書中增加新的使用禁忌，禁止18歲以下兒童使用本品治療扁桃體和/或腺樣體摘除手術(shù)后的疼痛,。
3)在可待因和曲馬多的藥品說明書中增加新的警告,，不建議存在可能會增加嚴重呼吸問題風(fēng)險的肥胖或阻塞性睡眠呼吸暫停或嚴重肺部疾病的12~18歲青少年使用該類藥品,。
4)由于存在可能導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)的嬰兒發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的風(fēng)險,，強烈警告哺乳期婦女不得服用含可待因或曲馬多的藥品，可導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括過度嗜睡,、哺乳困難或可能導(dǎo)致嚴重呼吸問題甚至引起死亡,。
FDA將繼續(xù)監(jiān)測此項安全性問題，并考慮在某些州對市售的可待因非處方藥產(chǎn)品采取額外的監(jiān)管措施,。FDA正在考慮舉行顧問委員會會議,，以討論向兒童開具含可待因的阿片類咳嗽和感冒藥治療咳嗽的作用。
FDA提醒監(jiān)護人和患者,，應(yīng)當(dāng)閱讀處方藥瓶上的標簽信息,，以查看是否含有可待因或曲馬多。也可以詢問孩子的保健醫(yī)師或藥劑師。對于通過母乳暴露于可待因或曲馬多的嬰兒或正在服用這些藥物的任何年齡兒童,，應(yīng)密切監(jiān)測呼吸緩慢或表淺,、呼吸困難或嘈雜、比平時嗜睡,、哺乳困難或疲軟等有關(guān)呼吸問題的癥狀,。如果發(fā)現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)停止給藥并立即急診就醫(yī),。
FDA提醒醫(yī)務(wù)人員,，應(yīng)知曉FDA僅批準曲馬多和單一成分的可待因藥品用于成人患者。對于12歲以下兒童及18歲以下青少年,，應(yīng)考慮使用非處方藥或FDA批準的其他處方藥來治療咳嗽和疼痛,，特別是對于伴有遺傳因素、肥胖,、阻塞性睡眠呼吸暫?；蚱渌粑鼏栴}的患者。
