當(dāng)前,，我們正處于癌癥免疫治療的新時代,，而疫苗也正在被重新考慮作為一種治療方法。多年來,，因缺乏令人振奮的結(jié)果,，癌癥疫苗領(lǐng)域一直低迷不振,。近年伴隨著免疫療法的巨大成功和飛躍式發(fā)展，癌癥疫苗研究也正快速恢復(fù)元氣,。
免疫療法是這個時代最有希望的癌癥治療方法,。根據(jù)癌癥研究所(CRI)的一項統(tǒng)計，在整個行業(yè)中,，處于臨床試驗中的癌癥候選疫苗超過300種,。一些領(lǐng)先的生物技術(shù)公司，包括美國的Moderna Therapeutics和德國的BioNTech,，這2家公司都已募集了數(shù)億美元推進其管線中的潛力候選疫苗,。
同時，近年來在基因測序和機器學(xué)習(xí)方面的進展已使得針對每個患者量身定制疫苗在技術(shù)上具有可行性,。BioNTech公司首席運營官Sean Marett表示,，這種獲取測序技術(shù)的能力為疫苗研發(fā)開辟了一個領(lǐng)域，這在過去是沒有辦法做到的,。
希望這些進步能讓癌癥疫苗克服先前研究所面臨的一些障礙,。然而，研究人員警告說,，將技術(shù)成果轉(zhuǎn)化為療法仍是一項正在進行中的工作,。
1、解決免疫抑制
當(dāng)病毒感染人體時,，免疫系統(tǒng)會動員防御來尋找并消滅外來侵略者,。那為什么癌癥不能引起同樣的反應(yīng)呢?在基因突變不斷積累的刺激下，癌細胞的不受控增殖也會使其成為一個入侵者,。但是,，腫瘤卻常常會躲開細胞防御者(如T細胞)的偵察。
長期以來,，研究人員一直對癌癥疫苗的想法頗感興趣,，這源于一些癌癥“自發(fā)”緩解的案例，暗示免疫在其中發(fā)揮了角色,。但過去多年來,，大多數(shù)的努力都已付諸東流。盡管有一些疫苗成功上市,，例如Douron公司的前列腺癌疫苗Provenge(sipuleucel-T),，但仍然是個例。
在過去7年中,，一種新的被稱為檢查點抑制劑的免疫療法已經(jīng)極大地重塑了癌癥治療領(lǐng)域,。這些藥物，以及導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)它們的研究，使過去一度被忽視的癌癥免疫學(xué)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域上升到了前所未有的高度,。
在這種情況下,，癌癥疫苗看起來似乎也不再那么遙遙無期了。在一次采訪中,，美國密歇根大學(xué)外科腫瘤學(xué)教授Michael Sabel表示,，檢查點抑制劑不僅重新激發(fā)了我們對免疫治療(疫苗也是其中一部分)的興趣，而且真正改變了我們關(guān)于機體對抗癌癥的天然免疫反應(yīng)的看法,。
檢查點抑制劑經(jīng)常被描述為消除身體針對癌癥的免疫反應(yīng)的“剎車”,。從本質(zhì)上說，這類藥物阻斷了腫瘤逃避免疫攻擊的一種抑制機制,。
解決免疫抑制,，至少部分可能是癌癥疫苗發(fā)揮更大作用的關(guān)鍵。CRI負責(zé)人Jill O.Donnell-Tormey表示,，隨著免疫抑制的重大發(fā)現(xiàn)，目前逐漸明朗的一點是,，疫苗本身無法解決免疫抑制,，也就意味著可能永遠都不會起作用。
2,、缺失的一塊“拼圖”
正如免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)走向聯(lián)合治療一樣,，制藥商也正在將癌癥疫苗與檢查點抑制劑聯(lián)合應(yīng)用——本質(zhì)上也就是告訴免疫系統(tǒng)尋找什么目標(biāo)，同時摘除蒙蔽免疫系統(tǒng)的眼罩,。
艾伯維腫瘤學(xué)早期開發(fā)負責(zé)人及臨床免疫學(xué)家Tom Hudson將檢查點抑制劑稱為“缺失的拼圖”,，認為這類療法能進一步催化癌癥疫苗研究。
目前,，艾伯維雖然還沒有成為免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的參與者,，但在去年秋天，該公司與Turnstone Biologics達成了一項協(xié)議,，授權(quán)了3種病毒免疫療法,，并希望它們能作為一種免疫激活疫苗發(fā)揮作用。首個療法正處于2項I/II期臨床,，將與已上市的一種PD-1檢查點抑制劑聯(lián)合用藥,。
癌癥疫苗還可提供一種方法來提高受益于免疫治療的患者數(shù)量，或者有助于將所謂的“冷”腫瘤變得更具有免疫反應(yīng)性,。哈佛大學(xué)Wyss研究所研究員Nisarg Shah解釋說,，有相當(dāng)多類型的腫瘤未有足夠數(shù)量的T細胞浸潤到腫瘤微環(huán)境中。在這種情況下,，癌癥疫苗可以發(fā)揮一個重要的角色,，教會免疫細胞將這類特殊腫瘤細胞識別為需要被攻擊破壞的目標(biāo)。
免疫檢查點抑制劑作為一種可能的補充劑，與癌癥疫苗聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同作用,。目前,，多個免疫腫瘤巨頭在正在參與其中。去年默沙東與Moderna達成合作,，啟動一種個體化癌癥疫苗的早期臨床,，測試基于mRNA的癌癥疫苗與默沙東的Keytruda聯(lián)合用藥。今年5月,，默沙東再次向Moderna投資1.25億美元擴大合作,，涵蓋另一種針對癌基因KRAS突變的疫苗。
3,、鑒定新抗原
癌癥疫苗可用于訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識別抗原,。抗原是由細胞提呈的一種蛋白質(zhì)標(biāo)簽,，可引起免疫應(yīng)答,。通過對腫瘤細胞過度表達的抗原進行研究，在理論上,，研究人員可以觸發(fā)機體的防御系統(tǒng)將癌癥識別為一種外來入侵者進行攻擊,。
在實踐中，選擇合適的抗原(或抗原組合)來激活T細胞已被證明是很困難的,，正如找到合適的遞送載體一樣,。
最近，一類被稱為“新抗原(enoantigen)”的腫瘤特異性抗原,，為研究人員和癌癥疫苗公司帶來了新希望,。新抗原是由患者癌癥累積的體細胞突變引起的，與存在于健康細胞和惡性細胞上的正常發(fā)生的抗原不同,，新抗原對于腫瘤細胞是獨特的,，是構(gòu)建疫苗的理想候選分子。
像KRAS這樣的常見癌癥突變以及每個病人特有的數(shù)百個“passenger”突變都可能產(chǎn)生新抗原,。由于共享突變通常多于passenger突變,，因此，新抗原更可能來自于對每個患者而言特有的遺傳改變,。
以前,，研究人員缺乏工具來尋找這些新抗原?；驕y序領(lǐng)域的進展,，包括能力和成本方面，現(xiàn)在已使得鑒定新抗原更加容易,。腫瘤細胞可以被更全面地測序,，細致了解其中存在的突變，而更強的計算能力有助于篩出那些將產(chǎn)生免疫性抗原的突變。
BioNTech公司的Marett解釋稱,，10年前根本沒有計算能力來有效地使用算法從海量的下一代測序數(shù)據(jù)中選出適合于開發(fā)疫苗的突變,。
目前，有些公司正在探索是否挖掘新抗原可能是一種更好的方法來構(gòu)建癌癥疫苗,，包括BioNTech,、Neon Therapeutics、Gritstone Oncology,、Moderna,。去年夏天發(fā)表的2項研究結(jié)果(其中一項來自BioNTech)公布的初步跡象表明，這種方法是可行的,。
4,、尋找正確的算法
利用算法來預(yù)測由患者腫瘤所表達的抗原，與尋找正確的算法一樣,，都非常有難度,。一些研究人員和公司表示，在尋找正確算法方面,，實際上還需要做更多的工作,。
CRI的Donnell-Tormey指出，有很多不同的算法來定義新抗原是什么,，如何找出最好的方法仍然是一個懸而未決的問題。CRI已與Parker Institute達成合作,，將不通的新抗原搜尋算法進行相互比較,，希望能找出最準(zhǔn)確的算法。
即使準(zhǔn)確的預(yù)測,，癌癥疫苗仍有可能遇到當(dāng)前免疫腫瘤學(xué)正在面臨的相同障礙,，例如哪些腫瘤類型最適合，以及如何將“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤,。密歇根大學(xué)的Sabel表示,，這方面需要更多的基礎(chǔ)科學(xué)研究，同時這也是從臨床試驗返回到實驗室的重大課題,。
隨著大量研究的逐漸推進以及數(shù)億美元資金正流入該領(lǐng)域,，癌癥疫苗的研發(fā)步伐正在逐步加快，該領(lǐng)域正在煥發(fā)出新的活力,。
