當(dāng)前,，我們正處于癌癥免疫治療的新時(shí)代，而疫苗也正在被重新考慮作為一種治療方法,。多年來(lái),，因缺乏令人振奮的結(jié)果，癌癥疫苗領(lǐng)域一直低迷不振,。近年伴隨著免疫療法的巨大成功和飛躍式發(fā)展,，癌癥疫苗研究也正快速恢復(fù)元?dú)狻?/p>
免疫療法是這個(gè)時(shí)代最有希望的癌癥治療方法,。根據(jù)癌癥研究所(CRI)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，在整個(gè)行業(yè)中,，處于臨床試驗(yàn)中的癌癥候選疫苗超過(guò)300種,。一些領(lǐng)先的生物技術(shù)公司，包括美國(guó)的Moderna Therapeutics和德國(guó)的BioNTech,，這2家公司都已募集了數(shù)億美元推進(jìn)其管線中的潛力候選疫苗,。
同時(shí)，近年來(lái)在基因測(cè)序和機(jī)器學(xué)習(xí)方面的進(jìn)展已使得針對(duì)每個(gè)患者量身定制疫苗在技術(shù)上具有可行性,。BioNTech公司首席運(yùn)營(yíng)官Sean Marett表示,，這種獲取測(cè)序技術(shù)的能力為疫苗研發(fā)開(kāi)辟了一個(gè)領(lǐng)域，這在過(guò)去是沒(méi)有辦法做到的,。
希望這些進(jìn)步能讓癌癥疫苗克服先前研究所面臨的一些障礙,。然而，研究人員警告說(shuō),，將技術(shù)成果轉(zhuǎn)化為療法仍是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的工作,。
1、解決免疫抑制
當(dāng)病毒感染人體時(shí),，免疫系統(tǒng)會(huì)動(dòng)員防御來(lái)尋找并消滅外來(lái)侵略者,。那為什么癌癥不能引起同樣的反應(yīng)呢?在基因突變不斷積累的刺激下，癌細(xì)胞的不受控增殖也會(huì)使其成為一個(gè)入侵者,。但是,，腫瘤卻常常會(huì)躲開(kāi)細(xì)胞防御者(如T細(xì)胞)的偵察。
長(zhǎng)期以來(lái),，研究人員一直對(duì)癌癥疫苗的想法頗感興趣,，這源于一些癌癥“自發(fā)”緩解的案例，暗示免疫在其中發(fā)揮了角色,。但過(guò)去多年來(lái),，大多數(shù)的努力都已付諸東流。盡管有一些疫苗成功上市,，例如Douron公司的前列腺癌疫苗Provenge(sipuleucel-T),，但仍然是個(gè)例。
在過(guò)去7年中,，一種新的被稱為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法已經(jīng)極大地重塑了癌癥治療領(lǐng)域,。這些藥物，以及導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)它們的研究,，使過(guò)去一度被忽視的癌癥免疫學(xué)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域上升到了前所未有的高度,。
在這種情況下，癌癥疫苗看起來(lái)似乎也不再那么遙遙無(wú)期了,。在一次采訪中,，美國(guó)密歇根大學(xué)外科腫瘤學(xué)教授Michael Sabel表示,，檢查點(diǎn)抑制劑不僅重新激發(fā)了我們對(duì)免疫治療(疫苗也是其中一部分)的興趣，而且真正改變了我們關(guān)于機(jī)體對(duì)抗癌癥的天然免疫反應(yīng)的看法,。
檢查點(diǎn)抑制劑經(jīng)常被描述為消除身體針對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)的“剎車”,。從本質(zhì)上說(shuō)，這類藥物阻斷了腫瘤逃避免疫攻擊的一種抑制機(jī)制,。
解決免疫抑制,，至少部分可能是癌癥疫苗發(fā)揮更大作用的關(guān)鍵。CRI負(fù)責(zé)人Jill O.Donnell-Tormey表示,，隨著免疫抑制的重大發(fā)現(xiàn),，目前逐漸明朗的一點(diǎn)是，疫苗本身無(wú)法解決免疫抑制,，也就意味著可能永遠(yuǎn)都不會(huì)起作用,。
2、缺失的一塊“拼圖”
正如免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)走向聯(lián)合治療一樣,，制藥商也正在將癌癥疫苗與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用——本質(zhì)上也就是告訴免疫系統(tǒng)尋找什么目標(biāo),，同時(shí)摘除蒙蔽免疫系統(tǒng)的眼罩。
艾伯維腫瘤學(xué)早期開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人及臨床免疫學(xué)家Tom Hudson將檢查點(diǎn)抑制劑稱為“缺失的拼圖”,，認(rèn)為這類療法能進(jìn)一步催化癌癥疫苗研究,。
目前，艾伯維雖然還沒(méi)有成為免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的參與者,，但在去年秋天,，該公司與Turnstone Biologics達(dá)成了一項(xiàng)協(xié)議，授權(quán)了3種病毒免疫療法,，并希望它們能作為一種免疫激活疫苗發(fā)揮作用。首個(gè)療法正處于2項(xiàng)I/II期臨床,，將與已上市的一種PD-1檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥,。
癌癥疫苗還可提供一種方法來(lái)提高受益于免疫治療的患者數(shù)量，或者有助于將所謂的“冷”腫瘤變得更具有免疫反應(yīng)性,。哈佛大學(xué)Wyss研究所研究員Nisarg Shah解釋說(shuō),，有相當(dāng)多類型的腫瘤未有足夠數(shù)量的T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中。在這種情況下,，癌癥疫苗可以發(fā)揮一個(gè)重要的角色,，教會(huì)免疫細(xì)胞將這類特殊腫瘤細(xì)胞識(shí)別為需要被攻擊破壞的目標(biāo)。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為一種可能的補(bǔ)充劑,，與癌癥疫苗聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同作用,。目前，多個(gè)免疫腫瘤巨頭在正在參與其中,。去年默沙東與Moderna達(dá)成合作,，啟動(dòng)一種個(gè)體化癌癥疫苗的早期臨床,，測(cè)試基于mRNA的癌癥疫苗與默沙東的Keytruda聯(lián)合用藥。今年5月,，默沙東再次向Moderna投資1.25億美元擴(kuò)大合作,，涵蓋另一種針對(duì)癌基因KRAS突變的疫苗。
3,、鑒定新抗原
癌癥疫苗可用于訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原,。抗原是由細(xì)胞提呈的一種蛋白質(zhì)標(biāo)簽,，可引起免疫應(yīng)答,。通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的抗原進(jìn)行研究，在理論上,，研究人員可以觸發(fā)機(jī)體的防御系統(tǒng)將癌癥識(shí)別為一種外來(lái)入侵者進(jìn)行攻擊,。
在實(shí)踐中，選擇合適的抗原(或抗原組合)來(lái)激活T細(xì)胞已被證明是很困難的,，正如找到合適的遞送載體一樣,。
最近，一類被稱為“新抗原(enoantigen)”的腫瘤特異性抗原,，為研究人員和癌癥疫苗公司帶來(lái)了新希望,。新抗原是由患者癌癥累積的體細(xì)胞突變引起的，與存在于健康細(xì)胞和惡性細(xì)胞上的正常發(fā)生的抗原不同,，新抗原對(duì)于腫瘤細(xì)胞是獨(dú)特的,，是構(gòu)建疫苗的理想候選分子。
像KRAS這樣的常見(jiàn)癌癥突變以及每個(gè)病人特有的數(shù)百個(gè)“passenger”突變都可能產(chǎn)生新抗原,。由于共享突變通常多于passenger突變,，因此，新抗原更可能來(lái)自于對(duì)每個(gè)患者而言特有的遺傳改變,。
以前,，研究人員缺乏工具來(lái)尋找這些新抗原?；驕y(cè)序領(lǐng)域的進(jìn)展,，包括能力和成本方面，現(xiàn)在已使得鑒定新抗原更加容易,。腫瘤細(xì)胞可以被更全面地測(cè)序,，細(xì)致了解其中存在的突變，而更強(qiáng)的計(jì)算能力有助于篩出那些將產(chǎn)生免疫性抗原的突變,。
BioNTech公司的Marett解釋稱,，10年前根本沒(méi)有計(jì)算能力來(lái)有效地使用算法從海量的下一代測(cè)序數(shù)據(jù)中選出適合于開(kāi)發(fā)疫苗的突變。
目前,，有些公司正在探索是否挖掘新抗原可能是一種更好的方法來(lái)構(gòu)建癌癥疫苗,，包括BioNTech,、Neon Therapeutics、Gritstone Oncology,、Moderna,。去年夏天發(fā)表的2項(xiàng)研究結(jié)果(其中一項(xiàng)來(lái)自BioNTech)公布的初步跡象表明，這種方法是可行的,。
4,、尋找正確的算法
利用算法來(lái)預(yù)測(cè)由患者腫瘤所表達(dá)的抗原，與尋找正確的算法一樣,，都非常有難度,。一些研究人員和公司表示，在尋找正確算法方面,，實(shí)際上還需要做更多的工作,。
CRI的Donnell-Tormey指出，有很多不同的算法來(lái)定義新抗原是什么,，如何找出最好的方法仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題,。CRI已與Parker Institute達(dá)成合作，將不通的新抗原搜尋算法進(jìn)行相互比較,，希望能找出最準(zhǔn)確的算法,。
即使準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，癌癥疫苗仍有可能遇到當(dāng)前免疫腫瘤學(xué)正在面臨的相同障礙,，例如哪些腫瘤類型最適合,，以及如何將“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤。密歇根大學(xué)的Sabel表示,，這方面需要更多的基礎(chǔ)科學(xué)研究,，同時(shí)這也是從臨床試驗(yàn)返回到實(shí)驗(yàn)室的重大課題。
隨著大量研究的逐漸推進(jìn)以及數(shù)億美元資金正流入該領(lǐng)域,，癌癥疫苗的研發(fā)步伐正在逐步加快,，該領(lǐng)域正在煥發(fā)出新的活力。
