美國醫(yī)藥企業(yè)強(qiáng)生(JNJ)旗下楊森制藥近日在澳大利亞墨爾本舉行的國際腎臟病學(xué)會(ISN)2019年世界腎臟病大會(WCN)年會上公布了評估降糖藥Invokana(怡可安,，通用名：canagliflozin，卡格列凈)腎臟預(yù)后的里程碑III期臨床研究CREDENCE的詳細(xì)數(shù)據(jù),。結(jié)果顯示,，在伴有慢性腎臟病(CKD)的2型糖尿病(T2D)患者中，當(dāng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時,，與安慰劑相比,，Invokana顯著降低了主要腎臟復(fù)合終點(diǎn)和次要心血管終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。重要的是,，研究顯示截肢和骨折沒有失衡,。此外，在這項(xiàng)對高?；颊叩难芯恐袥]有發(fā)現(xiàn)新的安全問題,。
根據(jù)該項(xiàng)研究，Invokana是近20年來第一種也是唯一一種在這類高?；颊呷后w中能夠顯著降低腎衰竭,、透析或腎移植風(fēng)險(xiǎn)、腎臟或心血管(CV)死亡風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病藥物,。
CREDENCE(NCT02065791)是在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理背景療法治療的伴有CKD的T2D患者中開展的首個精心設(shè)計(jì)的腎臟預(yù)后研究，其中標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑(ARBS),。該項(xiàng)隨機(jī),、雙盲、安慰劑對照,、平行組,、多中心臨床研究，入組了4400例伴有CKD的T2D患者,，評估了Invokana相對于安慰劑預(yù)防臨床上重要的腎臟和CV預(yù)后的療效和安全性,。這些患者估計(jì)的腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥30且<90mL/分鐘/1.73平米、存在白蛋白尿(300mg/g<尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g),，所有患者在隨機(jī)分組之前必須接受ACE抑制劑或ARB最大標(biāo)簽或耐受劑量治療4周以上,。
2018年7月，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(IDMC)在進(jìn)行預(yù)先指定的中期分析中對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查,，數(shù)據(jù)顯示,，與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，Invokana+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理在主要復(fù)合終點(diǎn)方面已達(dá)到了預(yù)先指定的療效標(biāo)準(zhǔn)，該主要復(fù)合終點(diǎn)包括：進(jìn)展至終末期腎病(ESKD,，透析或腎移植時間),、血清肌酐增加一倍(ESKD的關(guān)鍵預(yù)測因子)、腎臟或CV死亡,。根據(jù)IDMC的建議,，強(qiáng)生做出了提前終止研究的決定。
此次會議上公布的詳細(xì)結(jié)果顯示：與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比,，Invokana+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理將主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了30%(HR:0.70;95%CI：0.59-0.82;p<0.0001),。這些發(fā)現(xiàn)在主要復(fù)合終點(diǎn)的各個組成部分以及所有15個預(yù)先指定的患者亞組中均表現(xiàn)一致。其中,，Invokana將ESKD風(fēng)險(xiǎn)降低了32%(HR:0.68;95%CI:0.54-0.86;p=0.0015),。
此外，Invokana也將主要不良心血管事件(MACE)次要終點(diǎn)(由非致命性心肌梗死,、非致命性卒中和心血管死亡組成)的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%(HR:0.80;95%CI:0.67-0.95;p=0.0121),、將心血管死亡和心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低了31%(HR:0.69;95%CI:0.57-0.83;p=00001)、將心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)降低了39%(HR:0.61;95%CI:0.47-0.80;p=0.0003),。
與安慰劑相比,，接受Invokana治療的患者不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在數(shù)值上較低。截肢(HR:1.11;95%CI:0.79-1.56)或判定的骨折(HR:0.98;95%CI:0.70-1.37)的發(fā)生率沒有觀察到差異,。
CREDENCE研究指導(dǎo)委員會聯(lián)合主席,、澳大利亞新南威爾士大學(xué)醫(yī)學(xué)教授Vlado Perkovic表示，“Invokana是近二十年來醫(yī)學(xué)上的首個突破性進(jìn)展,，顯示在伴有腎衰竭高風(fēng)險(xiǎn)的T2D患者中能顯著延緩CKD進(jìn)展,。CREDENCE研究的這些令人印象深刻的結(jié)果對預(yù)防腎衰竭和改善數(shù)百萬同時患有CKD和T2D患者的健康具有重要的臨床意義。”
楊森研發(fā)全球治療領(lǐng)域負(fù)責(zé)人James List博士表示,，“糖尿病是全球數(shù)百萬人腎功能衰竭的主要原因,，對新治療方案的明確需求是啟動CREDENCE研究的動機(jī)。今天,，我們很高興地分享研究結(jié)果,，這些結(jié)果有可能使Invoana作為唯一一種藥物，添加到當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)中,，可安全地降低這一高?；颊呷后w的腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。目前,，我們正與美國FDA以及世界各地的衛(wèi)生當(dāng)局密切合作,，將這一重要的藥物帶給那些有生命危險(xiǎn)的患者。”
Invokana的活性藥物成分為canagliflozin,，這是一種SGLT2抑制劑類新型降糖藥,。SGLT2是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,，參與腎臟近端腎小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通過抑制表達(dá)于腎臟的SGLT2,，減少腎臟對葡萄糖的重吸收,，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖水平的效果,，并且該降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗,。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的腎臟能夠重吸收大量的葡萄糖進(jìn)入血液,，這可能會推高血糖水平,。除了明確的降糖效果，canagliflozin還可以降低體重,、延緩蛋白尿進(jìn)展和血壓下降等額外獲益,。
在美國，Invokana于2013年3月獲FDA批準(zhǔn),，成為全球上市的首個SGLT2抑制劑類降糖藥,，目前已獲全球多個國家批準(zhǔn)，該藥適應(yīng)癥為：1)結(jié)合飲食和運(yùn)動,，降低2型糖尿病患者的血糖水平;2)用于已存在心血管疾病的2型糖尿病成人患者,，降低發(fā)生心臟病、中風(fēng)或死亡等主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),。需要指出的是,，該藥不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。
腎臟病是糖尿病的一種公認(rèn)的并發(fā)癥,，而糖尿病也是導(dǎo)致腎功能衰竭的最常見原因,。據(jù)估計(jì)，有高達(dá)40%的糖尿病患者會發(fā)展為腎病,。目前,，有多家藥企正在開展SGLT2抑制劑類降糖藥的腎臟預(yù)后研究，除了強(qiáng)生之外,，禮來-勃林格殷格翰糖尿病聯(lián)盟Jardiance(empagliflozin，恩格列凈)和阿斯利康Farxiga(dapagliflozin,，達(dá)格列凈)的腎病預(yù)后研究已處于III期階段,，其中Jardiance的數(shù)據(jù)將在18個月后公布，而Farxiga預(yù)計(jì)將在2020年秋季公布,。
今年3月底,，強(qiáng)生根據(jù)CREDENCE研究結(jié)果，向美國FDA提交了Invokana的新適應(yīng)癥申請：用于伴CKD的2型糖尿病成人患者,，降低ESKD風(fēng)險(xiǎn),。如果獲得批準(zhǔn)，Invokana將成為過去20年來首個也是唯一一個聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療可顯著降低2型糖尿病患者ESKD風(fēng)險(xiǎn)的藥物，將為全球數(shù)百萬患有這些疾病的患者提供一個重要的新治療選擇,。
有分析師表示,，Invokana的新適應(yīng)癥如果獲批，有望幫助大幅提振該藥銷售,。根據(jù)已發(fā)布的業(yè)績數(shù)據(jù),，Invokana在2018年收入下降至8.81億美元，而Farxiga銷售額大幅增長至13.9億美元,，Jardiance增長47%至6.58億美元,。
