美國醫(yī)藥企業(yè)強(qiáng)生(JNJ)旗下楊森制藥近日在澳大利亞墨爾本舉行的國際腎臟病學(xué)會(huì)(ISN)2019年世界腎臟病大會(huì)(WCN)年會(huì)上公布了評估降糖藥Invokana(怡可安,，通用名：canagliflozin,，卡格列凈)腎臟預(yù)后的里程碑III期臨床研究CREDENCE的詳細(xì)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,，在伴有慢性腎臟病(CKD)的2型糖尿病(T2D)患者中,，當(dāng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時(shí)，與安慰劑相比,，Invokana顯著降低了主要腎臟復(fù)合終點(diǎn)和次要心血管終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn),。重要的是，研究顯示截肢和骨折沒有失衡,。此外,，在這項(xiàng)對高危患者的研究中沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題,。
根據(jù)該項(xiàng)研究,，Invokana是近20年來第一種也是唯一一種在這類高危患者群體中能夠顯著降低腎衰竭,、透析或腎移植風(fēng)險(xiǎn),、腎臟或心血管(CV)死亡風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病藥物。
CREDENCE(NCT02065791)是在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理背景療法治療的伴有CKD的T2D患者中開展的首個(gè)精心設(shè)計(jì)的腎臟預(yù)后研究,，其中標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑(ARBS),。該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對照,、平行組,、多中心臨床研究，入組了4400例伴有CKD的T2D患者,，評估了Invokana相對于安慰劑預(yù)防臨床上重要的腎臟和CV預(yù)后的療效和安全性,。這些患者估計(jì)的腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥30且<90mL/分鐘/1.73平米、存在白蛋白尿(300mg/g<尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g),，所有患者在隨機(jī)分組之前必須接受ACE抑制劑或ARB最大標(biāo)簽或耐受劑量治療4周以上,。
2018年7月，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)(IDMC)在進(jìn)行預(yù)先指定的中期分析中對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查,，數(shù)據(jù)顯示,，與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，Invokana+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理在主要復(fù)合終點(diǎn)方面已達(dá)到了預(yù)先指定的療效標(biāo)準(zhǔn),，該主要復(fù)合終點(diǎn)包括：進(jìn)展至終末期腎病(ESKD,，透析或腎移植時(shí)間)、血清肌酐增加一倍(ESKD的關(guān)鍵預(yù)測因子),、腎臟或CV死亡,。根據(jù)IDMC的建議，強(qiáng)生做出了提前終止研究的決定,。
此次會(huì)議上公布的詳細(xì)結(jié)果顯示：與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比,，Invokana+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理將主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了30%(HR:0.70;95%CI：0.59-0.82;p<0.0001)。這些發(fā)現(xiàn)在主要復(fù)合終點(diǎn)的各個(gè)組成部分以及所有15個(gè)預(yù)先指定的患者亞組中均表現(xiàn)一致,。其中,，Invokana將ESKD風(fēng)險(xiǎn)降低了32%(HR:0.68;95%CI:0.54-0.86;p=0.0015)。
此外,，Invokana也將主要不良心血管事件(MACE)次要終點(diǎn)(由非致命性心肌梗死,、非致命性卒中和心血管死亡組成)的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%(HR:0.80;95%CI:0.67-0.95;p=0.0121)、將心血管死亡和心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低了31%(HR:0.69;95%CI:0.57-0.83;p=00001),、將心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)降低了39%(HR:0.61;95%CI:0.47-0.80;p=0.0003),。
與安慰劑相比，接受Invokana治療的患者不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在數(shù)值上較低,。截肢(HR:1.11;95%CI:0.79-1.56)或判定的骨折(HR:0.98;95%CI:0.70-1.37)的發(fā)生率沒有觀察到差異,。
CREDENCE研究指導(dǎo)委員會(huì)聯(lián)合主席、澳大利亞新南威爾士大學(xué)醫(yī)學(xué)教授Vlado Perkovic表示,，“Invokana是近二十年來醫(yī)學(xué)上的首個(gè)突破性進(jìn)展,，顯示在伴有腎衰竭高風(fēng)險(xiǎn)的T2D患者中能顯著延緩CKD進(jìn)展。CREDENCE研究的這些令人印象深刻的結(jié)果對預(yù)防腎衰竭和改善數(shù)百萬同時(shí)患有CKD和T2D患者的健康具有重要的臨床意義,。”
楊森研發(fā)全球治療領(lǐng)域負(fù)責(zé)人James List博士表示,，“糖尿病是全球數(shù)百萬人腎功能衰竭的主要原因，對新治療方案的明確需求是啟動(dòng)CREDENCE研究的動(dòng)機(jī),。今天,，我們很高興地分享研究結(jié)果,，這些結(jié)果有可能使Invoana作為唯一一種藥物，添加到當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)中,，可安全地降低這一高?；颊呷后w的腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。目前,，我們正與美國FDA以及世界各地的衛(wèi)生當(dāng)局密切合作,，將這一重要的藥物帶給那些有生命危險(xiǎn)的患者。”
Invokana的活性藥物成分為canagliflozin,，這是一種SGLT2抑制劑類新型降糖藥,。SGLT2是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與腎臟近端腎小管的葡萄糖重吸收,。canagliflozin主要通過抑制表達(dá)于腎臟的SGLT2,，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄,，從而達(dá)到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗,。與非糖尿病人群相比,，2型糖尿病患者的腎臟能夠重吸收大量的葡萄糖進(jìn)入血液，這可能會(huì)推高血糖水平,。除了明確的降糖效果,，canagliflozin還可以降低體重、延緩蛋白尿進(jìn)展和血壓下降等額外獲益,。
在美國,，Invokana于2013年3月獲FDA批準(zhǔn)，成為全球上市的首個(gè)SGLT2抑制劑類降糖藥,，目前已獲全球多個(gè)國家批準(zhǔn),，該藥適應(yīng)癥為：1)結(jié)合飲食和運(yùn)動(dòng)，降低2型糖尿病患者的血糖水平;2)用于已存在心血管疾病的2型糖尿病成人患者,，降低發(fā)生心臟病,、中風(fēng)或死亡等主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。需要指出的是,，該藥不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者,。
腎臟病是糖尿病的一種公認(rèn)的并發(fā)癥，而糖尿病也是導(dǎo)致腎功能衰竭的最常見原因,。據(jù)估計(jì),，有高達(dá)40%的糖尿病患者會(huì)發(fā)展為腎病。目前,，有多家藥企正在開展SGLT2抑制劑類降糖藥的腎臟預(yù)后研究,，除了強(qiáng)生之外,，禮來-勃林格殷格翰糖尿病聯(lián)盟Jardiance(empagliflozin，恩格列凈)和阿斯利康Farxiga(dapagliflozin,，達(dá)格列凈)的腎病預(yù)后研究已處于III期階段,，其中Jardiance的數(shù)據(jù)將在18個(gè)月后公布，而Farxiga預(yù)計(jì)將在2020年秋季公布,。
今年3月底,，強(qiáng)生根據(jù)CREDENCE研究結(jié)果，向美國FDA提交了Invokana的新適應(yīng)癥申請：用于伴CKD的2型糖尿病成人患者,，降低ESKD風(fēng)險(xiǎn),。如果獲得批準(zhǔn)，Invokana將成為過去20年來首個(gè)也是唯一一個(gè)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療可顯著降低2型糖尿病患者ESKD風(fēng)險(xiǎn)的藥物,，將為全球數(shù)百萬患有這些疾病的患者提供一個(gè)重要的新治療選擇,。
有分析師表示，Invokana的新適應(yīng)癥如果獲批,，有望幫助大幅提振該藥銷售,。根據(jù)已發(fā)布的業(yè)績數(shù)據(jù)，Invokana在2018年收入下降至8.81億美元,，而Farxiga銷售額大幅增長至13.9億美元,，Jardiance增長47%至6.58億美元。
