美國制藥企業(yè)默沙東(Merck & Co)近日在荷蘭阿姆斯特丹舉行的第29屆歐洲臨床微生物學和傳染病大會(ECCMID)上首次公布了新型復方抗生素產(chǎn)品Zerbaxa(ceftolozane/tazobactam)治療醫(yī)院內肺炎[NP,，又稱醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)]關鍵性III期臨床研究ASPECT-NP(NCT02070757)的結果。
該研究是一項前瞻性,、隨機、雙盲,、多中心,、非劣效性研究，在726例確診為NP[包括醫(yī)院獲得性細菌性肺炎(HABP)和呼吸機相關細菌性肺炎(VABP)]且需要插管和機械通氣的成人患者中開展,，評估了Zerbaxa相對于美羅培南(meropenem)的療效和安全性,。研究中，患者以1:1的比例隨機接受Zerbaxa(以實驗性劑量3g給藥)或美羅培蘭(以1g劑量給藥),，兩種藥物均每8小時靜脈輸注一次,，持續(xù)治療8-14天。美羅培蘭是一種廣譜注射抗生素,，在臨床上廣泛用于治療嚴重感染,。研究的主要終點和關鍵次要終點是意向性治療(ITT)群體第28天的全因死亡率和治愈訪視(test-of-cure,，TOC，指治療結束后7-14天)時的臨床緩解,。
結果顯示,，在主要終點方面Zerbaxa非劣效于美羅培蘭：兩個治療組ITT群體第28天全因死亡率分別為24.0%(87/362)和25.3%(92/364)，加權比例差異為1.1%(分層95%CI:-5.13%,7.39%,，非劣效性界值為10%),。此外，Zerbaxa在關鍵次要終點方面也非劣效于美羅培蘭：2個治療組ITT群體在TOC臨床治愈率分別為54.4%(197/362)和53.3%(194/364),，加權比例差異為1.1%(分層95%CI:-6.17,8.29%,，非劣效性界值為12.5%)。
此外,，通過致病病原體對療效結果分析表明,，Zerbaxa與美羅培南對革蘭氏陰性呼吸道病原體(包括銅綠假單胞菌和腸桿菌科)的臨床和微生物學應答率相當?；€革蘭氏陰性病原體患者中,，在微生物學可評估(ME)群體中，Zerbaxa和美羅培蘭的臨床治愈率分別為75.2%(85/113)和66.7%(78/117),、微生物應答率分別為69.9%(79/113)和62.4%(73/117),。微生物學意向治療(nITT)群體中的結果也一致，Zerbaxa與美羅培蘭的臨床治愈率分別為73%(189/259)和67.9%(163/240),。
安全性方面,，治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAE)在Zerbaxa治療組發(fā)生率為85.9%(310/362)，美羅培南治療組為83.3%(299/364),。治療相關不良事件(TRAE)在Zerbaxa治療組的發(fā)生率為10.5%(38/362),，美羅培南治療組為7.5%(27/364)。Zerbaxa最常見的不良事件是肝功能異常,、艱難梭菌性結腸炎和腹瀉,。在危重病患者(APACHE評分高的患者)中，Zerbaxa和美羅培南的不良事件發(fā)生率具有可比性,，約1%的患者出現(xiàn)與治療相關的不良事件導致終止治療,。
華盛頓大學附屬醫(yī)院巴恩斯-猶太醫(yī)院醫(yī)療重癥監(jiān)護和呼吸護理服務主任、醫(yī)學教授Marin Kollef博士表示,，“ASPECT-NP在醫(yī)院內肺炎的注冊研究中是獨一無二的,，因為該研究中所有患者都需要插管和機械通氣，幾乎所有患者都在重癥監(jiān)護室接受治療,，這是一個高死亡率的疾病狀態(tài),，默沙東開展的這項研究提供了有意義的證據(jù)，有助于擴大我們對這一類患者群體臨床管理的了解,。”
默沙東研究實驗室傳染病臨床研究副總裁Joan Butterton博士表示,，“我們非常感謝參與這項重要試驗的所有患者和醫(yī)療專業(yè)人員,。對于ASPECT-NP研究中這類需要插管和機械通氣的患者群體，仍然迫切需要額外的治療方案,。我們將繼續(xù)堅定地致力于為嚴重傳染病尋求新的治療方案,。”
Zerbaxa原本由抗生素巨頭Cubist開發(fā)，默沙東于2014年底耗資95億美元收購了Cubist,，這款抗生素便是該筆收購的關鍵因素,。該藥是一款復方抗生素產(chǎn)品，通過靜脈輸注給藥,，該藥由ceftolozane(頭孢洛扎)和tazobactam(他唑巴坦)組成,，前者是一種新型頭孢菌素類抗生素，后者則是一種β-內酰胺酶抑制劑,。
在美國市場,，Zerbaxa 1.5g(頭孢洛扎1g+他唑巴坦0.5g)于2014年底獲批，目前的適應癥為：1)用于成人患者治療由易感革蘭氏陰性菌引起的復雜性尿路感染(cUTI,，包括腎盂腎炎);2)聯(lián)合甲硝唑,，用于成人患者治療由易感革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌引起的復雜性腹腔內感染(cIAI)。
目前,，Zerbaxa治療易感革蘭氏陰性菌所致HABP和VABP的補充新藥申請(sNDA)正在接受美國FDA的優(yōu)先審查,，處方藥用戶收費法(PDUFA)目標日期為2019年6月3日。此外,，Zerbaxa的補充申請也正在接受歐洲藥品管理局(EMA)的審查,。
