美國制藥企業(yè)默沙東(Merck & Co)近日在荷蘭阿姆斯特丹舉行的第29屆歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病大會(ECCMID)上首次公布了新型復(fù)方抗生素產(chǎn)品Zerbaxa(ceftolozane/tazobactam)治療醫(yī)院內(nèi)肺炎[NP，又稱醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)]關(guān)鍵性III期臨床研究ASPECT-NP(NCT02070757)的結(jié)果,。
該研究是一項前瞻性,、隨機、雙盲,、多中心,、非劣效性研究，在726例確診為NP[包括醫(yī)院獲得性細菌性肺炎(HABP)和呼吸機相關(guān)細菌性肺炎(VABP)]且需要插管和機械通氣的成人患者中開展,，評估了Zerbaxa相對于美羅培南(meropenem)的療效和安全性,。研究中，患者以1:1的比例隨機接受Zerbaxa(以實驗性劑量3g給藥)或美羅培蘭(以1g劑量給藥),，兩種藥物均每8小時靜脈輸注一次,，持續(xù)治療8-14天,。美羅培蘭是一種廣譜注射抗生素，在臨床上廣泛用于治療嚴重感染,。研究的主要終點和關(guān)鍵次要終點是意向性治療(ITT)群體第28天的全因死亡率和治愈訪視(test-of-cure，TOC,，指治療結(jié)束后7-14天)時的臨床緩解,。
結(jié)果顯示，在主要終點方面Zerbaxa非劣效于美羅培蘭：兩個治療組ITT群體第28天全因死亡率分別為24.0%(87/362)和25.3%(92/364),，加權(quán)比例差異為1.1%(分層95%CI:-5.13%,7.39%,，非劣效性界值為10%)。此外,，Zerbaxa在關(guān)鍵次要終點方面也非劣效于美羅培蘭：2個治療組ITT群體在TOC臨床治愈率分別為54.4%(197/362)和53.3%(194/364),，加權(quán)比例差異為1.1%(分層95%CI:-6.17,8.29%，非劣效性界值為12.5%),。
此外,，通過致病病原體對療效結(jié)果分析表明，Zerbaxa與美羅培南對革蘭氏陰性呼吸道病原體(包括銅綠假單胞菌和腸桿菌科)的臨床和微生物學(xué)應(yīng)答率相當,?；€革蘭氏陰性病原體患者中，在微生物學(xué)可評估(ME)群體中,，Zerbaxa和美羅培蘭的臨床治愈率分別為75.2%(85/113)和66.7%(78/117),、微生物應(yīng)答率分別為69.9%(79/113)和62.4%(73/117)。微生物學(xué)意向治療(nITT)群體中的結(jié)果也一致,，Zerbaxa與美羅培蘭的臨床治愈率分別為73%(189/259)和67.9%(163/240),。
安全性方面，治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAE)在Zerbaxa治療組發(fā)生率為85.9%(310/362),，美羅培南治療組為83.3%(299/364),。治療相關(guān)不良事件(TRAE)在Zerbaxa治療組的發(fā)生率為10.5%(38/362)，美羅培南治療組為7.5%(27/364),。Zerbaxa最常見的不良事件是肝功能異常,、艱難梭菌性結(jié)腸炎和腹瀉。在危重病患者(APACHE評分高的患者)中,，Zerbaxa和美羅培南的不良事件發(fā)生率具有可比性,，約1%的患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件導(dǎo)致終止治療。
華盛頓大學(xué)附屬醫(yī)院巴恩斯-猶太醫(yī)院醫(yī)療重癥監(jiān)護和呼吸護理服務(wù)主任,、醫(yī)學(xué)教授Marin Kollef博士表示,，“ASPECT-NP在醫(yī)院內(nèi)肺炎的注冊研究中是獨一無二的，因為該研究中所有患者都需要插管和機械通氣,，幾乎所有患者都在重癥監(jiān)護室接受治療,，這是一個高死亡率的疾病狀態(tài),，默沙東開展的這項研究提供了有意義的證據(jù)，有助于擴大我們對這一類患者群體臨床管理的了解,。”
默沙東研究實驗室傳染病臨床研究副總裁Joan Butterton博士表示,，“我們非常感謝參與這項重要試驗的所有患者和醫(yī)療專業(yè)人員。對于ASPECT-NP研究中這類需要插管和機械通氣的患者群體,，仍然迫切需要額外的治療方案,。我們將繼續(xù)堅定地致力于為嚴重傳染病尋求新的治療方案。”
Zerbaxa原本由抗生素巨頭Cubist開發(fā),，默沙東于2014年底耗資95億美元收購了Cubist,，這款抗生素便是該筆收購的關(guān)鍵因素。該藥是一款復(fù)方抗生素產(chǎn)品,，通過靜脈輸注給藥,，該藥由ceftolozane(頭孢洛扎)和tazobactam(他唑巴坦)組成，前者是一種新型頭孢菌素類抗生素,，后者則是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,。
在美國市場，Zerbaxa 1.5g(頭孢洛扎1g+他唑巴坦0.5g)于2014年底獲批,，目前的適應(yīng)癥為：1)用于成人患者治療由易感革蘭氏陰性菌引起的復(fù)雜性尿路感染(cUTI,，包括腎盂腎炎);2)聯(lián)合甲硝唑，用于成人患者治療由易感革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI),。
目前,，Zerbaxa治療易感革蘭氏陰性菌所致HABP和VABP的補充新藥申請(sNDA)正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，處方藥用戶收費法(PDUFA)目標日期為2019年6月3日,。此外,，Zerbaxa的補充申請也正在接受歐洲藥品管理局(EMA)的審查。
