2019年美國神經(jīng)病學(xué)會(AAN)年會于5月4日-10日在美國費城舉行,。此次會議上,，諾華旗下基因治療公司AveXis公布了備受業(yè)界關(guān)注的基因療法Zolgensma(onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101)治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)多項臨床研究的中期數(shù)據(jù),，顯示Zolgensma在治療廣泛的SMA患者三項研究中獲得的積極結(jié)果。這些數(shù)據(jù)包括：1)來自I期STRONG研究的首批數(shù)據(jù),，顯示鞘內(nèi)(IT)給藥治療2型SMA患者改善了運動功能和運動里程碑成績;2)來自III期STR1VE研究新數(shù)據(jù),，繼續(xù)顯示出治療1型SMA患者延長了無事件生存期、改善了運動功能和運動里程碑成績;3)來自III期SPR1NT研究的首批數(shù)據(jù),，顯示癥狀前治療的SMA患者的運動里程碑成績與正常發(fā)育一致,。
AveXis公司總裁David Lennon表示，“僅單次,、一次性給藥治療,，我們就觀察到了Zolgensma延長患者的生存期、快速的運動功能改善和運動里程碑成績,。如果不進(jìn)行治療,，這些患者將永遠(yuǎn)無法體驗到。AAN會上公布的這些可靠數(shù)據(jù)代表了越來越多的證據(jù),，支持將Zolgensma作為治療各種人群SMA的潛在基礎(chǔ)療法,。”
1)I期STRONG研究數(shù)據(jù)(截止2019年3月8日)
該研究是一項開放標(biāo)簽、劑量比較,、多中心I期研究,，旨在評估Zolgensma一次性鞘內(nèi)(IT)給藥治療2型SMA患者的安全性和耐受性，這些患者攜帶3個拷貝SMN2基因,，能夠坐立但不能站立或行走,。根據(jù)給藥時的年齡將患者分為2組：(1)6個月及以上,、24個月以下患者組;(2)24個月及以上、60個月以下患者組,。第一組的主要療效結(jié)果是無支撐站立能力≥3秒;第二組主要療效結(jié)果是Hammersmith運動功能評分量表(HFMSE)評分與基線相比的變化,。該研究正在評估3種給藥劑量。僅3/34(8.8%)的患者因AAV9抗體升高而被排除在外,。
研究結(jié)果顯示,，接受治療后患者運動功能表現(xiàn)出改善，19例患者(第2組[12/12]以及第1組中7例在6-24個月給藥且年齡大到可以評估HFMSE的患者)在最后一次研究訪視(治療后5-12個月)時,，HSMSE評分相對基線增加4.2分,。第2組中，有一半(6/12)在給藥后1個月,，HFMSE相對基線提高3分以上,。
自給藥后，根據(jù)Bayley-III總運動里程碑量表,，在A劑量組和B劑量組中有10例患者達(dá)到了22項運動里程碑,，包括2例獲得獨立站立能力的患者，其中一例在年輕組可獨立行走,，另一例來自年長組可在協(xié)助下行走,。隨訪時間中位數(shù)為6.5個月。C劑量組因入組未完成,，未公布療效數(shù)據(jù),。
所有患者(n=30)均存活，發(fā)生2例嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件,，均為轉(zhuǎn)氨酶升高,。轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件的發(fā)生率似乎低于靜脈注射Zolgensma的發(fā)生率。
Avexis首席醫(yī)療官Olga Santiago博士表示,，“在接受Zolgensma治療后平均僅6個月的數(shù)據(jù)顯示,，2型SMA患者正在達(dá)到運動里程碑，包括站立和行走的能力,?；谶@些早期、有希望的數(shù)據(jù),，我們計劃與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論,，確定Zolgensma鞘內(nèi)給藥的注冊途徑。”
2)III期STR1VE研究(截止2019年3月8日)
STR1VE是一項正在進(jìn)行的,、開放標(biāo)簽,、單臂、單劑量、多中心研究,，旨在評估Zolgensma一次靜脈(IV)輸注在基因治療時年齡小于6個月的1型SMA患者中的療效和安全性,。這些患者具有一個或兩個拷貝的SMN2備份基因且具有雙等位SMN1基因缺失或點突變的1型SMA患者。
截止2019年3月8日,，20例達(dá)到10.5個月年齡或在10.5個月之前停止研究的患者中,，有19例(95%)在沒有永久性通氣的情況下存活。
在15例達(dá)到13.6個月或在13.6個月之前停止研究的患者中,，13名(87%)在沒有永久性通氣的情況下存活,。未經(jīng)治療的自然史表明，只有50%和25%的1型SMA嬰兒在達(dá)到10.5個月大和13.6個月大時,，能存活下來,。中位年齡為14.4個月。如此前所披露的,，1例患者死于呼吸衰竭,，研究人員和獨立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會認(rèn)為這與治療無關(guān)。這名患者在事件發(fā)生前已表現(xiàn)出明顯的運動改善,，與輸注5個月后費城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測試(CHOP-INTEND)評分相對基線提高27分,。
CHOP-INTEND評分在在治療后1個月、3個月,、5個月時間點平均提高了6.9分,、11.7分、14.3分,，反映運動功能相對基線的改善,。22例患者中有21例(95%)實現(xiàn)CHOP-INTEND評分≥40分。
根據(jù)Bayley-III總運動標(biāo)準(zhǔn),，接受Zolgensma治療的患者繼續(xù)達(dá)到運動里程碑，包括1例能夠爬行的患者,、1例能夠站起來的患者和11例能夠在沒有支撐的情況下坐立至少30秒的患者,，而這在1型SMA嬰兒自然史上從未達(dá)到。11例患者(50%)在平均年齡為11.9個月和治療后平均8.2個月時獲得了無支撐坐著的能力,。該研究中的安全觀察結(jié)果與I期START研究一致,。觀察到的不良事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板計數(shù)減少和血小板減少,。
3)III期SPR1NT研究數(shù)據(jù)(截止2019年3月8日)
該研究是一項開放標(biāo)簽,、單臂、多中心研究,，旨在評估Zolgensma一次性靜脈輸注治療攜帶2-3拷貝SMN2基因,、≤6周的癥狀前SMA嬰兒的安全性和有效性。2份拷貝SMN2基因患者的主要指標(biāo)是18個月內(nèi)獨立靜坐時間≥30秒。3份拷貝SMN2基因患者的主要指標(biāo)是在24個月內(nèi)無支撐站立至少3秒,。
截至2019年3月8日,，所有患者(18/18)均存活且無事件。在攜帶2份拷貝SMN2基因(n=8)的患者中,，給藥后一個月,，與基線相比，CHOP-INTEND平均改善8.9分,，Bayley-III總運動平均得分在第2個月達(dá)到8.4分,。本組所有患者均達(dá)到或保持了CHOP-INTEND評分50分，其中4例患者達(dá)到60分,，3例患者達(dá)到最高64分,。
2拷貝SMN2基因患者達(dá)到了與年齡相適應(yīng)的運動里程碑，包括4例患者可以無支撐坐立30秒,，1例患者可以在輔助下站立2秒以上,。未經(jīng)治療的自然病史表明，2拷貝SMN2基因患者在沒有幫助的情況下永遠(yuǎn)不能達(dá)到坐立,。隨訪時間中位數(shù)為5.4個月,，平均年齡為6.1個月。
SMA：三分天下
Zolgensma是諾華在2018年5月豪擲87億美元收購AveXis獲得的一款一次性SMA基因療法,，目前正在接受美國FDA的優(yōu)先審查,，今年5月將收到審查結(jié)果，在日本和歐盟預(yù)計今年上半年和下半年收到審查結(jié)果,?；赟TART研究的強(qiáng)勁數(shù)據(jù)，Zolgensma將大概率獲得美日歐3大市場批準(zhǔn),。目前,，市面上僅有一款SMA療法，即渤健的Spinraza,，該藥是一種反義寡核苷酸類藥物,，2016年12月獲FDA加速批準(zhǔn)，上市一年即2017年銷售額達(dá)8.83億美元,，2018年銷售額達(dá)17.24億美元,。
Zolgensma和Spinraza的競爭備受業(yè)界關(guān)注。目前,，Zolgensma僅申請了1型SMA,，II、III型SMA申請預(yù)計今年晚些時候提交,，而Spinraza獲批用于所有類型SMA,。
有分析師指出,，根據(jù)AAN年會數(shù)據(jù)，Zolgensma與Spinraza似乎具有可比的療效,，但Spinraza需要每4個月一次鞘內(nèi)給藥,，Zolgensma則僅需一次性給藥，具有一定的用藥優(yōu)勢,。值得注意的是,，SMA領(lǐng)域還有另一個極具競爭力的口服產(chǎn)品，即羅氏的口服小分子SMN2剪接調(diào)節(jié)劑risdiplam,，該藥治療1型,、2型、3型SMA處于II/III期臨床,，預(yù)計2019年下半年提交上市申請,。銷售前景方面，科睿唯安之前預(yù)測,，Zolgensma,、Spinraza、risdiplam在2023年銷售額將分別達(dá)到20.8億美元,、22.6億美元,、11.6億美元。
