乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,，HBV)感染是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織在2017年發(fā)布的全球肝炎報(bào)告顯示,，全球約有2.57億人感染乙肝病毒,，而根據(jù)國(guó)家疾控中心的數(shù)據(jù)，2018年全國(guó)乙肝新發(fā)病人數(shù)為122.59萬(wàn)人,，死亡470人[1],。
乙肝病毒的傳染性非常強(qiáng)，主要通過(guò)母嬰傳播,、性傳播,、血液傳播。近年來(lái),，隨著新生兒乙肝疫苗接種率的提高,，我國(guó)兒童乙肝患病率明顯下降。但患者感染乙肝病毒后,，短期內(nèi)對(duì)身體健康并不會(huì)造成很大的損失，而發(fā)病時(shí),，往往已發(fā)展成慢性乙肝,，治療困難，且預(yù)后較差,。
我國(guó)治療乙肝用藥的市場(chǎng)規(guī)模已從2011年的68.81億元增長(zhǎng)到2015年的162.76億元,，復(fù)合年均增長(zhǎng)率(CAGR)為22.4%，增速較快,。其中醫(yī)院市場(chǎng)是肝病藥物銷(xiāo)售的主要渠道,，市場(chǎng)份額占比約為80%。預(yù)計(jì)到2020年我國(guó)乙肝用藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到200億元,。[2]
慢性乙型肝炎(乙肝)的治療終點(diǎn)是：HBV脫氧核糖核酸(HBV DNA)水平長(zhǎng)期抑制,、乙肝e抗原(HBeAg)消失[有或無(wú)抗HBeAg抗體(抗-HBe)血清學(xué)轉(zhuǎn)換]、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常和乙肝表面抗原(HBsAg)消失[有或無(wú)抗HBsAg抗體(抗-HBs)血清學(xué)轉(zhuǎn)換],。根據(jù)中國(guó)2015年《慢性乙型肝炎防治指南》,，乙肝治療藥物主要分為兩類(lèi)：
一,、干擾素(IFN)，包括普通IFN-α和長(zhǎng)效IFN-α;
二,、核苷(酸)類(lèi)的藥物,，主要是拉米夫定，恩替卡韋等核酸類(lèi)似物和阿德福韋酯,、替諾福韋酯等核苷酸類(lèi)似物,。
已上市抗乙肝藥物
1992年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一款干擾素甘樂(lè)能(IFN-α-2b)用于治療慢性乙肝上市,。2001長(zhǎng)效IFN-α(佩樂(lè)能)獲得批準(zhǔn)上市,。2005聚乙二醇IFN-α2a上市成為唯一一款同時(shí)獲得美國(guó)、中國(guó)和歐盟批準(zhǔn)的治療慢性乙型肝炎的聚乙二醇干擾素,。
在核苷(酸)類(lèi)抗乙肝藥物中,，拉米夫定(賀普丁，葛蘭素史克)于1998年獲得FDA批準(zhǔn)上市,，成為世界首款治療乙肝的核苷酸類(lèi)似物,。此后2008年吉利德的阿德福韋酯作為首款抗乙肝核苷酸類(lèi)藥物批準(zhǔn)上市，百時(shí)施貴寶的恩替卡韋相繼上市,，目前已有多款藥物在售,。
表1 國(guó)外獲批準(zhǔn)抗乙肝藥物
全球市場(chǎng)規(guī)模
用于慢性乙肝治療的干擾素副作用較大，目前臨床上更多使用的是核苷(酸)類(lèi)藥物,。而2017版《EASL乙型肝炎診療指南》對(duì)使用核苷酸類(lèi)藥物的推薦意見(jiàn)更清晰,，對(duì)聚乙二醇干擾素療程及提前停藥標(biāo)準(zhǔn)推薦意見(jiàn)更明確，這也導(dǎo)致干擾素類(lèi)藥物在乙肝治療市場(chǎng)逐年下滑,，所以盡管干擾素類(lèi)藥物如派羅欣和佩樂(lè)能還能占據(jù)一定的市場(chǎng)份額,，但銷(xiāo)售額也在逐漸的減少。
核苷酸類(lèi)藥物中,，早期推出的拉米夫定和阿德福韋酯因其安全性和耐受性方面的限制已經(jīng)逐漸退出治療一線,，市場(chǎng)份額也逐漸的減少。近年來(lái)日本,、美國(guó),、加拿大等多國(guó)治療乙肝的相關(guān)指南中，均將恩替卡韋和富馬酸替諾福韋酯作為治療乙肝的一線用藥,。替諾福韋和恩替卡韋在2014-2017年的銷(xiāo)售額一直在10億美元以上,，占據(jù)了巨大的市場(chǎng)份額。
國(guó)內(nèi)藥物市場(chǎng)
2015年4月至今,，在中國(guó)獲得批準(zhǔn)的干擾素有21種,，但長(zhǎng)效干擾素僅有廈門(mén)特寶生物生產(chǎn)的聚乙二醇干擾素α-2b注射液。2012-2017年,，中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)了核苷(酸)類(lèi)似藥47種[3],。
同國(guó)外市場(chǎng)相似,，目前我國(guó)核苷(酸)類(lèi)乙肝用藥約占乙肝用藥市場(chǎng)80%，逐漸成為治療乙肝的主流用藥,。核苷酸類(lèi)藥物市場(chǎng)產(chǎn)品高度集中較高,，主要是恩替卡韋、阿德福韋酯,、拉米夫定和替諾夫韋,，雖然替比夫定、拉米夫定,、阿德福韋酯目前還占有一定的市場(chǎng)份額,，但銷(xiāo)售已呈下降態(tài)勢(shì)。
藥品市場(chǎng)規(guī)模排在首位的是恩替卡韋,，2016年銷(xiāo)售額為87.30億元,，市場(chǎng)份額為60.01%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于其他品種,。其次為阿德福韋酯,，2016年銷(xiāo)售額為24.19億元，市場(chǎng)份額為17.55%,，雖與恩替卡韋同為抗乙肝病毒一線用藥,，但其規(guī)模已遠(yuǎn)落后于恩替卡韋。盡管目前替諾福韋市場(chǎng)份額不高,，但作為治療乙肝的一線藥物前景可觀,，特別是吉利德旗下Viread(韋瑞德)專(zhuān)利到期后，已有成都倍特,、福建廣生堂藥業(yè),、齊正大天晴等多家仿制藥上市。
從企業(yè)市場(chǎng)份額占比來(lái)看,，2016年,，抗乙肝病毒藥物城市零售前10的企業(yè)市場(chǎng)份額占整個(gè)零售的91.8%，市場(chǎng)集中度較高,。前十的企業(yè)中，有6家國(guó)內(nèi)企業(yè),，4家外資企業(yè),。正大天晴以28.1%市場(chǎng)份額位居第一，其核心產(chǎn)品恩替卡韋分散片在2016年的銷(xiāo)售額達(dá)35億港元,。百時(shí)美施貴寶,、葛蘭素史克、諾華,、吉利德分別位居第二,、三,、四、五,。葛蘭素史克的原研藥拉米夫定片和阿德福韋酯片專(zhuān)利到期以來(lái),，受到了仿制藥的強(qiáng)烈沖擊。
新藥研發(fā)情況
當(dāng)前的抗病毒藥物,，包括核苷(酸)類(lèi)似物和干擾素都只能控制乙肝病毒生成,，卻無(wú)法清除存在肝細(xì)胞細(xì)胞核中的乙肝病毒。目前可實(shí)現(xiàn)的重要目標(biāo)是功能性治愈,，即指俗稱(chēng)的“轉(zhuǎn)陰”,。全球的科研工作者均在努力開(kāi)發(fā)新一代抗乙肝病毒研發(fā)藥物的靶點(diǎn)和通路。
目前主要有直接作用抗病毒和間接作用抗病毒等方式,。截至2018年7月,，有39種新藥處于臨床階段。但多數(shù)集中在臨床試驗(yàn)二期前,，后續(xù)仍需進(jìn)一步觀察,。
雖然國(guó)內(nèi)乙肝新藥研發(fā)水平與歐美還存在較大差距，但是在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新政策推動(dòng)下,，不少企業(yè)一直在加強(qiáng)新藥研發(fā),，并取得了一定的成績(jī)。特別是廣東東陽(yáng)光藥業(yè)的甲磺酸莫非賽定作為國(guó)內(nèi)目前唯一在研的衣殼蛋白抑制劑,，是具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代二氫嘧啶類(lèi)藥物,，具有不錯(cuò)的抗乙肝病毒效果，目前處于2/3期臨床試驗(yàn)階段,。
參考資料：
[1] https://www.chinahbv.org/457.html
[2] http://www.chyxx.com/industry/201703/503778.html
[3] The Analysis of Anti hepatitisB Virus Drugs Market
