肝臟是人體重要的解毒器官，許多藥物都經(jīng)肝臟代謝,，細(xì)胞色素P450 (cytochrome P450 )是主要的肝細(xì)胞Ⅰ相代謝酶之一,。在CYP2C亞家族中，CYP2C19亞型對藥物反應(yīng)起著關(guān)鍵性的作用,，因?yàn)樗鼈兊幕钚源嬖陲@著的個(gè)體差異,，表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性，從而產(chǎn)生血藥濃度的個(gè)體差異,。CYP2C19酶廣泛分布于肝,、腎、腦,、皮膚,、肺、胃腸道及胎盤等組織器官,，主要在肝臟,。其參與多種外源性物質(zhì)代謝如：藥物、酒精,、抗氧化劑,、有機(jī)溶劑、染料,、環(huán)境污染物質(zhì)等,。從理論上講，所有的藥物代謝酶都具有遺傳多態(tài)性,。絕大多數(shù)藥物代謝酶的多態(tài)性是一種單基因多態(tài)性,，是由于同一基因位點(diǎn)上具有多個(gè)等位基因引起的,。遺傳學(xué)的改變使CYP450酶表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，并且具有明顯個(gè)體,、種族或地域差異,。
等位基因編碼的代謝酶具有不同的代謝能力：正常野生型表現(xiàn)為快代謝型(EM)；絕大多數(shù)突變型等位基因,，因堿基的突變,、插入或缺失而造成酶代謝能力降低，表現(xiàn)為慢代謝型(PM),，這對治療的個(gè)體反應(yīng)和藥物毒副作用都產(chǎn)生重要影響,。
一、CYP2C19基因多態(tài)性
CYP2C19至少存在14種突變基因和18種等位基因突變,。編碼正常酶活性的基因是CYP2C19*1,，CYP2C19等位基因主要是*1，*2,，*3……*17,。而CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因占東方人弱代謝表型(PM)的99％以上。*2,，*3等位基因編碼的酶無活性,，CYP2C19*2 等位基因變異的外顯子5第681位處的堿基發(fā)生變異(G/A)形成了一個(gè)異常剪接點(diǎn)，使得轉(zhuǎn)錄時(shí)在外顯子5的始端丟失了40個(gè)堿基對(643-682bp),，從而在翻譯時(shí)丟失了215-227位氨基酸,，使215位氨基酸開頭的閱讀框架發(fā)生移動(dòng)，因此在215位氨基酸下游第20個(gè)氨基酸處提前產(chǎn)生1個(gè)終止密碼,，使蛋白合成過早被終止,，結(jié)果使這一截短的含234個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)喪失了催化活性。由此導(dǎo)致的慢代謝在中國人中的發(fā)生率約為30%,。CYP2C19*3等位基因是在外顯子4第636位發(fā)生G/A突變,，產(chǎn)生了提前的終止密碼，蛋白合成終止,，使CYP2C19酶活性喪失,。通過該酶代謝的藥物（如質(zhì)子泵抑制劑，抗驚厥藥等）隨患者基因型不同,，其療效和副作用也有明顯不同,。
應(yīng)用基因芯片技術(shù)，對CYP2C19基因的636位和681位突變位點(diǎn)進(jìn)行分析,。通過試劑盒提取全血細(xì)胞的基因組DNA, 分別通過PCR對CYP2C19*1,、*2、*3多態(tài)位點(diǎn)目標(biāo)片段擴(kuò)增,，再與基因芯片上的探針進(jìn)行雜交,，對芯片掃描并進(jìn)行基因分型,。
CYP2C19基因多態(tài)性對酸相關(guān)性疾病及幽門螺桿菌感染的治療療效、慢性肝病及肝移植患者的藥物選擇,、抗癲癇藥物及抗抑郁藥物劑量的調(diào)整以及腫瘤高危性的判斷,、免疫抑制劑不良反應(yīng)的大小等均有影響。
1.1 CYP2CI9基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗
氯吡格雷（波立維）是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的噻吩吡啶類抗血小板藥,，用于急性冠脈綜合征,、冠脈支架術(shù)和冠心病的一級二級預(yù)防，可以減少心血管疾病患者心臟病發(fā)作,、卒中以及死亡的風(fēng)險(xiǎn),。氯吡格雷是一種前體藥物,，在體外無活性,，口服后必須在體內(nèi)經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450代謝為有效活性產(chǎn)物（此產(chǎn)物至今仍未明確）才能發(fā)揮其抗血小板聚集的作用。
美國FDA發(fā)布警告,，要求在波立維包裝上附加“黑格標(biāo)簽”方可出售,，以示提醒。由于波立維若代謝者達(dá)不到藥物應(yīng)有的療效,，F(xiàn)DA建議藥師可以通過檢測CYP2C19的基因型來了解患者波立維的代謝能力,， 對于波立維弱代謝者可給患者選用其它抗凝血藥物。
1.2 CYP2C19基因型與苯妥英及丙戊酸血藥濃度關(guān)系的研究
苯妥英(phenytoin,，PHT)是臨床上常用的抗癲癇藥物,，具有親脂性，進(jìn)入人體后經(jīng)I相反應(yīng)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后,，由腎臟和肝臟排出體外,。苯妥英代謝受CYP2C9和CYP2C19基因調(diào)控。其研究結(jié)果顯示CYP2C19*2和CYP2C19*3與苯妥英的代謝缺陷關(guān)系密切,，是苯妥英的關(guān)鍵代謝酶,。
丙戊酸是臨床上常用的抗癲癇藥之一，其血藥濃度,、療效,、不良反應(yīng)個(gè)體差異性很大，是臨床需要治療藥物監(jiān)測的藥物之一,。
1.3 CYP2C19基因多態(tài)性與奧美拉唑臨床療效相關(guān)性
質(zhì)子泵抑制藥(PPIs)體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C19代謝,，其次是CYP3A4代謝。CYP2C19基因型與奧美拉唑臨床療效研究發(fā)現(xiàn),，奧美拉唑合用阿莫西林等抗生素治療幽門螺旋桿菌感染性消化道潰瘍患者,，PM和EM雜合子愈合率明顯高于EM 純合子。
1.4 CYP2C19基因多態(tài)性與伏立康唑
伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥,，與目前國內(nèi)市場上的抗真菌藥相比,，具有高效低毒的特點(diǎn),。伏立康唑通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19,，CYP2C9和CYP3A4,。這些酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以分別增高或降低伏立康唑的血液濃度。伏立康唑進(jìn)入人體后,，EM與PM血液濃度差異顯著,，PM常規(guī)劑量可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)考慮減小劑量,；EM和IM應(yīng)考慮給予常規(guī)劑量,，根據(jù)療效小幅增、減劑量,；給予常規(guī)劑量,，若EM出現(xiàn)毒副反應(yīng)或PM療效不佳時(shí)，均應(yīng)考慮換藥,。
二,、基因多態(tài)性與個(gè)體化用藥
目前 ，用基因檢測方法可幫助了解患者的基因型,，根據(jù)基因多態(tài)性選擇藥物和調(diào)整劑量可達(dá)到療效最大,、不良反應(yīng)最少及費(fèi)用最低的效果。目前對多種肝臟代謝酶已有較深的了解 ,，對藥物的代謝途徑及相關(guān)基因也有較確切的研究 ,，但仍存在很多問題有待進(jìn)一步探討，如:根據(jù)不同基因型制定恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝窟x擇范圍,；聯(lián)合用藥時(shí)的給藥方法 ,；不同程度疾病患者不同時(shí)期藥物的劑量調(diào)整等。相信不遠(yuǎn)的將來,基因檢測將廣泛用于臨床并成為臨床治療的重要輔助手段,。
目前即將獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床檢測的基因產(chǎn)品有華法林相關(guān)基因檢測,、四氫葉酸還原酶基因檢測等。
二,、ALDH2基因多態(tài)性對硝酸甘油和酒精代謝的影響：
2.1 硝酸酯酶與乙醛脫氫酶對硝酸甘油和酒精代謝的影響
硝酸酯酶
硝酸甘油→→→→→一氧化氮（擴(kuò)管）
乙醛脫氫酶
酒精→乙醛（肝臟損傷）→→→→→二氧化碳+水
2.1.1 ALDH2基因多態(tài)性與硝酸酯酶活性及乙醛脫氫酶活性的關(guān)系
1. ALDH2基因多態(tài)性與硝酸酯酶活性
ALDH2基因型 硝酸酯酶活性 用藥建議
Glu504Glu 100% 可用硝酸甘油
Glu504Lys 8-15% 不用或慎用硝酸甘油
Lys504Lys 6-7% 不用硝酸甘油
2. ALDH2基因多態(tài)性與乙醛脫氫酶活性
ALDH2基因型 乙醛脫氫酶活性 對酒精解毒能力
Glu504Glu 100% 好
Glu504Lys 13-14% 差
Lys504Lys 2% 很差
2.2華法林相關(guān)基因檢測
華法林（warfarin）是一種香豆素類口服抗凝血藥,，是治療許多心血管疾病（如深靜脈血栓,、心房纖顫,、心臟瓣膜置換及肺栓塞等）的一線藥物，在全世界被廣泛應(yīng)用,。但華法林在臨床使用過程中,，臨床療效和不良反應(yīng)個(gè)體差異很大，劑量很難掌握,，即使很小的劑量也可能會(huì)導(dǎo)致血栓或出血,。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，華法林體內(nèi)代謝酶相關(guān)基因CYP2C9和作用靶點(diǎn)基因VKORC1的多態(tài)性造成了個(gè)體對華法林敏感性的差異，影響了華法林的安全有效使用,。華法林敏感性基因檢測可以從體外定性檢測從病人外周血提取的基因組DNA中CYP2C9和VKORC1的基因多態(tài)性,，為臨床鑒別患者對華法林藥物的敏感性提供幫助。
2.3四氫葉酸還原酶基因檢測：
2.3.1 指導(dǎo)孕婦合理補(bǔ)充葉酸
參照《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》和美國疾病控制預(yù)防中心（CDC）建議,，推薦孕期每天補(bǔ)充400微克葉酸,，將顯著降低患兒的出生缺陷。
對于MTHFR CT型,，尤其是TT型孕婦,，建議增大每日葉酸補(bǔ)充劑量并延長補(bǔ)充時(shí)間，但每日葉酸最高攝入量不宜超過1000微克,，此外還應(yīng)加強(qiáng)膳食中葉酸的攝取,。對于CC型孕婦，只需按推薦劑量每日補(bǔ)充400微克葉酸即可,。
2.3.2 揭示腦卒中和冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),，對風(fēng)險(xiǎn)人群具有預(yù)防意義
北京大學(xué)第一醫(yī)院對1996年至2006年國際醫(yī)學(xué)界有關(guān)“補(bǔ)充葉酸防治腦卒中療效”研究的匯總分析發(fā)表在《柳葉刀》（Lancet）雜志上,。研究結(jié)果顯示,，補(bǔ)充葉酸在腦卒中的一級預(yù)防中，可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)25%（西方國家）到37%（中國）,。另外,，常人每天補(bǔ)充葉酸0.5～5.0毫克，心梗病人每天補(bǔ)充2.5～10毫克,，半月后可使血中同型半胱氨酸水平下降20%～50%,，可有效預(yù)防冠心病。
