2016-07-22 訊 “與化學(xué)藥強(qiáng)調(diào)單一成分的藥理作用不同，中藥更強(qiáng)調(diào)‘君臣佐使’,，強(qiáng)調(diào)方劑配伍‘組分’中各種不同藥物的綜合作用”,，當(dāng)手舉復(fù)方丹參滴丸的天士力北美藥業(yè)有限公司總裁孫鶴口干舌燥地講完一大篇中藥理念后發(fā)現(xiàn),，面前的FDA（美國食品和藥物管理局）審批官仍是一臉茫然,。
孫鶴沮喪四顧,，忽然,，墻上的一幅油畫吸引了他：一個(gè)男人騎馬出征，他的妻子不舍相送,。孫鶴把手指向了那幅畫：“先生們,，請(qǐng)看,，就像這幅畫中的男人,、女人和白馬，丹參滴丸中的丹參就是男人,，如同戰(zhàn)士打仗,，祛瘀止痛，是主藥,；三七是女人，能調(diào)節(jié)戰(zhàn)場(chǎng)的氣氛,，活血通脈,，是輔藥,；冰片是白馬,，讓騎士騎行去戰(zhàn)斗,，是佐藥,。諸藥相配,，共奏活血化瘀、芳香開竅,、理氣止痛之功?！?/p>
一幅畫成就了復(fù)方丹參滴丸進(jìn)入美國市場(chǎng)，當(dāng)孫鶴坐在天士力美國總部向記者回顧當(dāng)初情景時(shí)，他強(qiáng)調(diào)更多的是中國藥企進(jìn)入美國的艱難。
如今,，同天士力的孫鶴一樣,，眾多中國藥企人正在美國市場(chǎng)打拼，期望自己的企業(yè)能在這個(gè)競(jìng)爭(zhēng)最激烈,、監(jiān)管最嚴(yán)格的市場(chǎng)立住腳。幾乎所有的中國藥企都期望自己的藥物能夠進(jìn)入FDA的視野,，一旦攻克FDA堡壘,，則標(biāo)志著中國藥企被國際市場(chǎng)所接受，企業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)創(chuàng)新成功,，走進(jìn)美國,，就等于走向世界,。這也是中國藥企無論多么艱辛都要走國際化道路的最根本原因。在國際化進(jìn)程中,，中國與世界一流藥企的差距雖然很大,，要克服的困難也很多，但從模仿到創(chuàng)新,，中國正快速融入全球藥品研發(fā)體系,。
企業(yè)的國際化道路各有奇招
創(chuàng)新的國際化道路怎么走，企業(yè)各有奇招,。記者采訪幾個(gè)駐美企業(yè)發(fā)現(xiàn)，復(fù)星是大手筆投資,，用資本說話,；恒瑞是技術(shù)創(chuàng)新，拼的是實(shí)力,；天士力是弘揚(yáng)傳統(tǒng),，以中藥制勝；綠葉則是技術(shù)的提升改進(jìn),，可復(fù)制,，更適合中國國情，這些企業(yè)基本涵蓋了中國藥企的海外生存狀態(tài)。
左臨紐交所,，右倚美聯(lián)儲(chǔ),，復(fù)星北美總部地處華爾街黃金地帶，景色優(yōu)美,，可以俯瞰著名的哈德遜河,。2013年投資7億美元買下的60層大樓如今已值130多億美元，入住這里的復(fù)星地產(chǎn)控股和復(fù)星健康控股是復(fù)星集團(tuán)海外軍團(tuán)資本運(yùn)作的重要力量,。
據(jù)復(fù)星健康控股公司董事總經(jīng)理大衛(wèi)介紹,，公司去年4月開始投資一級(jí)市場(chǎng)，在二級(jí)市場(chǎng)主要投資美國,、歐洲的債券和股票,，其投資原則是選取一些大型藥廠，包括生物制藥,、仿制藥公司的股票,，然后推薦給復(fù)星保險(xiǎn)公司做參考，其中,，在創(chuàng)新藥,、癌癥藥和生物技術(shù)股獲取的利益尤為豐厚。
天士力北美藥業(yè)有限公司的復(fù)方丹參滴丸是進(jìn)入美國FDA全球多中心三期臨床研究的第一味復(fù)方中藥,。天士力北美藥業(yè)公司綜合管理部總監(jiān)柴瑛表示,，天士力人以“一片藥，一壺酒,，一碗茶”讓美國百姓逐漸接受中醫(yī)中藥的概念,，適應(yīng)美國人口味的帝泊洱系列保健品、國臺(tái)酒品已經(jīng)進(jìn)入美國主流市場(chǎng)和連鎖藥房體系,，2016年銷售目標(biāo)為250萬美元,；與以提高少年兒童素質(zhì)教育為宗旨的華夏未來合作，在弘揚(yáng)中國傳統(tǒng)文化方面做了有益嘗試,。孫鶴告訴記者,，今年華夏未來的夏令營已盈利25萬美元。
恒瑞醫(yī)藥在美國有計(jì)劃布局已是十幾年前的事了,。恒瑞在美國的銷售公司SANDOZ也是諾華制藥的子公司,，與恒瑞在研發(fā)上有合作的Incyte公司則是世界級(jí)別的小分子研發(fā)團(tuán)隊(duì)。
SANDOZ總裁皮特告訴記者,，SANDOZ在全球總銷售額為1000億美元,，其代理銷售的恒瑞環(huán)磷酰胺是最重要的仿制藥，上市一年多銷售即超過一億美元,。皮特強(qiáng)調(diào),，恒瑞是SANDOZ重要的合作伙伴,，將來有多個(gè)產(chǎn)品合作，合作也沒有時(shí)間限制,。
恒瑞在2015年與 Incyte建立了合作關(guān)系,，將具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的用于腫瘤免疫治療的PD-1單克隆抗體（代號(hào)SHR 1210）有償轉(zhuǎn)讓給Incyte，此次轉(zhuǎn)讓為恒瑞帶來2500萬美元的收益,。Incyte全球戰(zhàn)略負(fù)責(zé)人,、首席科學(xué)家胡波博士表示， Incyte一直在全球?qū)ふ易罹邇r(jià)值的科研和產(chǎn)品,，“幸運(yùn)的是,，在恒瑞找到了”。
今年2月恒瑞醫(yī)療在美成立,，主攻癌癥研究,，內(nèi)分泌、免疫治療,、心血管是未來發(fā)展方向,。該機(jī)構(gòu)針對(duì)乳腺癌、胃癌的小分子靶向治療藥,，免疫治療藥物和抗體藥物結(jié)抗物三個(gè)新藥即將進(jìn)入臨床,。目前恒瑞已有19個(gè)原料藥、17個(gè)制劑產(chǎn)品分別進(jìn)入美國,、歐洲,、日本主流市場(chǎng)。
走適合中國藥企的研發(fā)之路
醫(yī)藥研發(fā)大致分為創(chuàng)新藥和仿制藥,。中國藥企的研發(fā)大多是仿制藥,，這取決于藥企的科研和經(jīng)濟(jì)實(shí)力。有業(yè)界專家對(duì)于這種現(xiàn)狀頗有微詞,，但囿于條件限制,，目前只能是這樣的選擇，假以時(shí)日,，中國制藥業(yè)會(huì)顯示自己的力量,。
新藥研發(fā)對(duì)于人類生命來說是一門最重要的探索性科學(xué)，但開發(fā)一款新藥耗時(shí)長(zhǎng),、投資高,、風(fēng)險(xiǎn)大、成功率低,。有人做過統(tǒng)計(jì)，開發(fā)一款新藥品一般需要12年,、12億美元,，大概一萬個(gè)在研新藥最終能進(jìn)入臨床的只有10個(gè),，而真正能銷售到10億美元的也許只有一個(gè)藥物。全球頂尖藥企的長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)力仍在新藥研發(fā)的儲(chǔ)備上,，而對(duì)在國際化競(jìng)爭(zhēng)中尚處于起飛階段的中國藥企來說,，還沒有實(shí)力進(jìn)行如此巨大的投入。
然而在未知與風(fēng)險(xiǎn)背后,，創(chuàng)新仍是推動(dòng)業(yè)務(wù)增長(zhǎng)的引擎,。如何在創(chuàng)新過程中探索一條適合中國藥企的道路，重慶復(fù)創(chuàng)和綠葉制藥的研發(fā)路徑可供其他藥企效仿,。
重慶復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥研究有限公司總裁王為波引用諾貝爾獎(jiǎng)得主James Black的名言“最富有成果的新藥的發(fā)現(xiàn)是從一種老藥開始”來印證他的研發(fā)理論,。重慶復(fù)創(chuàng)成立于2009 年，是復(fù)興集團(tuán)下屬企業(yè),，專注于小分子創(chuàng)新藥物的研究開發(fā),。復(fù)創(chuàng)的研發(fā)策略是，針對(duì)已驗(yàn)證的藥物靶點(diǎn)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)和優(yōu)化,，從少量化合物篩選獲得候選藥物,，然后在藥品臨床試驗(yàn)申報(bào)階段再行轉(zhuǎn)讓或合作開發(fā)，這樣可顯著提高新藥發(fā)現(xiàn)命中率,，降低新藥研發(fā)費(fèi)用,。
目前復(fù)創(chuàng)有10個(gè)在選藥物正在開發(fā)中，其中,，從設(shè)計(jì),、合成的100多個(gè)目標(biāo)化合物中篩選的候選藥物SAF-189是抗腫瘤1.1類新藥，2015年9月已獲批臨床,，并已啟動(dòng)國際多中心臨床試驗(yàn),。
綠葉制藥的研發(fā)則是采用FDA 505（b）（2）路徑，該新藥申請(qǐng)途徑被稱為“站在巨人肩膀上的攀登之旅”,。綠葉美國總裁劉殿波解釋說,，505（b）（2）申報(bào)適合于新劑型等多種新產(chǎn)品的開發(fā)，如能證明與市場(chǎng)上已有藥物達(dá)到生物等效,，可以免去大量動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn),，節(jié)省大量的經(jīng)費(fèi)，也能大大加快產(chǎn)品上市進(jìn)程,，是一種高成功率,、低風(fēng)險(xiǎn)的研發(fā)戰(zhàn)略。
幾年來,，綠葉國際臨床和注冊(cè)團(tuán)隊(duì)已完成了6個(gè)產(chǎn)品在美國的十幾項(xiàng)臨床試驗(yàn),，其中治療精神分裂癥的利培酮緩釋微球研發(fā)項(xiàng)目已獲得美國FDA同意進(jìn)行新藥申請(qǐng)，是中國藥企第一個(gè)在美國直接進(jìn)行505（b）（2）新藥申報(bào)的藥品,。綠葉國際臨床和注冊(cè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在美國建立了一個(gè)高水平的國際臨床研發(fā)中心,，摸索了一套“中外結(jié)合,，多快好省”國際項(xiàng)目模式管理，與許多知名的專家顧問,、臨床基地建立了合作關(guān)系,，為中國醫(yī)藥產(chǎn)品在歐美國家的上市銷售開創(chuàng)了一條新路。
對(duì)于復(fù)創(chuàng)和綠葉的研發(fā)模式,，美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會(huì)前會(huì)長(zhǎng),、羅氏制藥高級(jí)總監(jiān)徐志新博士給予了中肯的評(píng)價(jià)。他說,，走捷徑也是創(chuàng)新的一個(gè)有效辦法,，利用505（b）（2）和專利空隙與國際接軌，這種高仿中國最有能力做好,。
中醫(yī)國際化道路漫長(zhǎng)而艱辛
將中醫(yī)介紹給世界,，業(yè)界有識(shí)之士早已身體力行，然而文化差異及各種限制和困難,，讓外國人在短時(shí)間內(nèi)接受并不樂觀,，中醫(yī)國際化道路漫長(zhǎng)而艱辛。
2010年,，天士力北美公司買下了位于美國羅克維爾市中心的一棟大樓,，這里風(fēng)景秀美，承擔(dān)著科研,、生產(chǎn),、營銷等功能。
2006年,，已經(jīng)做到FDA新藥審批最高級(jí)別專家審批官的孫鶴,，在日本偶遇天士力總裁閆希軍，就是這次偶遇改變了孫鶴的職業(yè)追求,，期望中醫(yī)藥能走向世界的情懷讓他毫不猶豫加入了天士力,。
在孫鶴看來，現(xiàn)在的中國藥企就像20世紀(jì)90年代的日本藥企,，基礎(chǔ)研究較強(qiáng),，在全世界范圍內(nèi)尋找多種突圍的可能。他對(duì)中國醫(yī)藥現(xiàn)狀有自己的評(píng)價(jià)：化學(xué)藥研發(fā)跟著世界跑,；生物藥與世界同時(shí)啟動(dòng)并排跑,；天然藥中，只有中藥在領(lǐng)跑,。
天士力的復(fù)方丹參滴丸在美國尋求發(fā)展要追溯到20世紀(jì)90年代,。1997年拿到FDA批件，2006年開始臨床二期,，2010年啟動(dòng)臨床三期,，目前處于數(shù)據(jù)鎖定階段,。孫鶴透露，到目前,，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的臨床事件，明年底將拿到新藥批件,。
孫鶴認(rèn)為,，天士力在中國市場(chǎng)遭遇瓶頸，其轉(zhuǎn)型升級(jí)的方向是走出國門,，而近年來,，美國開始興起回歸自然風(fēng)潮，天然療法自然受到追捧,，兩個(gè)因素疊加,，使復(fù)方丹參滴丸被FDA接受。
孫鶴表示,，復(fù)方丹參滴丸進(jìn)入FDA意義非同一般,，此前德國和日本的天然藥物在世界范圍內(nèi)獲得推崇，但至今無一例藥通過FDA的審批,。FDA對(duì)中藥如何規(guī)定取決于我們?cè)趺醋?，所以?fù)方丹參滴丸通過審批在美上市，將引導(dǎo)世界天然藥物法規(guī)的建立,，也為未來其他中藥在美申請(qǐng)上市樹立了一個(gè)政策法規(guī)新模板,。
如果看天士力在美國的順利進(jìn)展，就認(rèn)為中藥國際化前途一片光明,，未免太樂觀了,。讓外國人了解和接受需要花費(fèi)大量的時(shí)間和金錢成本，天士力復(fù)方丹參滴丸僅在美申請(qǐng)就花費(fèi)了5000萬美元,，而在美國獲得認(rèn)可也經(jīng)過了相當(dāng)長(zhǎng)的艱難歷程,。
孫鶴表示，中藥未來國際化進(jìn)程的接受者是年輕人,，因此要將傳統(tǒng)中藥理論轉(zhuǎn)型升級(jí)為年輕一代可以接受的現(xiàn)代醫(yī)藥“大醫(yī)藥體系”,，把傳統(tǒng)和現(xiàn)代醫(yī)藥體系綜合建立“新中藥體系”，“這是龐大的工程,，中國年輕一代接受都需要一個(gè)過程,，更何況是外國人呢”。
有業(yè)內(nèi)專家表示,，中藥國際化應(yīng)形成一股氣勢(shì),，這樣才能有規(guī)模效應(yīng)，提高中藥整體形象,，才能擁有影響力,。事實(shí)上,，天士力已在成為中國藥企通向世界的橋梁，作為有經(jīng)驗(yàn)的老大哥,，已幫助幾個(gè)業(yè)內(nèi)小弟做FDA的臨床批件和臨床申報(bào),。海王藥業(yè)的虎杖苷注射液一期臨床已做完；以嶺藥業(yè)的蓮花清瘟膠囊二期臨床已啟動(dòng),；貴州百靈的銀單今年底將拿到臨床批件,。
中藥企業(yè)走向世界以后要做哪些事情，關(guān)乎企業(yè)未來在國外的生存和發(fā)展,。孫鶴認(rèn)為,，首先要進(jìn)行內(nèi)部提升，臨床研究數(shù)據(jù)要準(zhǔn)確,，生產(chǎn)質(zhì)量控制水平要提高,，認(rèn)真執(zhí)行“生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）標(biāo)準(zhǔn)，通過臨床實(shí)驗(yàn)提升“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GCP）國際標(biāo)準(zhǔn),，以符合美國,、歐盟等研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。其次,，在選項(xiàng)方面要解決臨床需求,，找有特色的原研藥，提升醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)水平,。最后,，國家應(yīng)給生產(chǎn)創(chuàng)新藥的企業(yè)減少稅收，這比企業(yè)報(bào)創(chuàng)新給經(jīng)費(fèi)要有利得多,，同時(shí)藥價(jià)要按創(chuàng)新臨床價(jià)值和醫(yī)療保險(xiǎn)價(jià)值定價(jià),。
孫鶴透露，目前,，還有一批擁有獨(dú)特治療價(jià)值的中藥進(jìn)入FDA申報(bào)程序,，包括天士力治療脂肪肝、慢性鼻炎,、牛皮癬以及泰安堂治療不孕不育的中藥,。
