1月29號,，北京市食藥監(jiān)局印發(fā)了《關(guān)于征求第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則等5個產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范意見的通知》。這個文件使得IVD領(lǐng)域面臨大考驗,！ 　　北京食藥監(jiān)局發(fā)布5產(chǎn)品征求意見 　　據(jù)悉,，此次發(fā)布了5各產(chǎn)品的征集意見，其中包括： 　　第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版征求意見稿） 　　睡眠呼吸監(jiān)測產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范（2016年版征求意見稿） 　　醫(yī)用X射線診斷設(shè)備產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范（2016年版征求意見稿） 　　醫(yī)用供氧器產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范（2016年版征求意見稿） 　　醫(yī)用中心吸引系統(tǒng),、醫(yī)用中心供氧系統(tǒng)產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范（2016年版征求意見稿） 　　IVD將受到大考驗 　　其中,，第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則的覆蓋范圍最廣。據(jù)悉,，北京市藥監(jiān)局修訂了《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則》,。其中修訂了多項內(nèi)容，其中第四條規(guī)定了產(chǎn)品今年必須得到至少國家食藥監(jiān)局認可的醫(yī)療機構(gòu)才能上市,，與原先對比,，產(chǎn)品上市變難了，體外診斷的大考驗來了,！    　　具體修改內(nèi)容如下： 

序號	原內(nèi)容	現(xiàn)內(nèi)容	修改原因
1	原第二部分為“檢測前的準備”,。	增加“參比檢測系統(tǒng)的選擇”,、 “臨床試驗方案”、“臨床報告的撰寫”,、“名詞解釋”四部分內(nèi)容,。將原來“檢測前的準備”內(nèi)容加到“試驗過程的管理及數(shù)據(jù)分析”中。	對于參比系統(tǒng)如何選取專門列出一部分進行更加細化的說明,。并且對于試驗方案和報告的撰寫單獨進行必要說明,。
2	試驗系統(tǒng)（檢測系統(tǒng)）與對照系統(tǒng)	考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)	統(tǒng)一規(guī)范表述（參照國家局近年指導(dǎo)原則以及EP9-A2）。
3		明確考核系統(tǒng)的儀器,、校準品應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊證或與考核試劑同步注冊,；明確參比系統(tǒng)方法學(xué)分析性能應(yīng)優(yōu)于或近似于考核產(chǎn)品；明確定量/定性/半定量產(chǎn)品選擇參比試劑的基本要求,。	此部分內(nèi)容原來未明示,，企業(yè)咨詢較多，也經(jīng)常因為選擇參比試劑不合適而需要重新進行試驗,，故而明確提示,。
4	應(yīng)選擇至少兩家省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)，特殊使用的產(chǎn)品可在市級以上的疾病控制中心,、?？?a href="http://hnhlg.com/sell/list-153.html" target="_blank">醫(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等臨床機構(gòu)進行,。	應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的醫(yī)療機構(gòu),。	按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》修訂。
5	定量測試的產(chǎn)品,，盡可能使50%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外,。	定量測試的產(chǎn)品，落在參考區(qū)間以外的比例應(yīng)不低于試驗總量的30%,。	降低參考區(qū)間外樣本比例,。產(chǎn)品不同，陽性樣本獲取難度不同,，統(tǒng)一要求50%不合適,，與國家局審評中心溝通，他們目前原則上要求30%,。
6		定性測試的產(chǎn)品,，陽性樣本比例應(yīng)不低于30%。如果檢測系統(tǒng)同時可給出諸如OD值,、S/CO值等量化結(jié)果，應(yīng)一并給出,，以驗證其數(shù)據(jù)分布的合理性,。	明確當定性產(chǎn)品可以給出量化結(jié)果時應(yīng)當明示以驗證其樣本濃度分布的合理性,，防止避開灰區(qū)挑選樣本。
7		半定量測試的產(chǎn)品,，樣本在各分段區(qū)間的試驗例數(shù)應(yīng)盡量均勻,，且各分段區(qū)間內(nèi)試驗例數(shù)不宜低于30例。	明確半定量產(chǎn)品數(shù)據(jù)分布要求,。
8		對于臨床試驗機構(gòu)各自的試驗例數(shù)不宜低于100例,。	明確各臨床試驗機構(gòu)試驗例數(shù)要求，以防止差別過大,。
9		考核試劑和參比試劑的樣本類型應(yīng)與其各自產(chǎn)品說明書要求一致,。考核試劑聲稱的不同樣本類型（如血液,、尿液）,，應(yīng)分別進行臨床試驗。	明確樣本類型的選擇原則,，特別是同時聲稱適用血清/血漿/全血樣本的產(chǎn)品如何進行試驗作出相應(yīng)規(guī)定,。
		如果聲稱同時適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數(shù)按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》要求,，并同時驗證其中至少100例受試者自身血清,、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致,。
10		……各臨床試驗機構(gòu)的方案應(yīng)一致,，且保證在整個臨床試驗過程中被遵循實施，不可隨意改動……各試驗單位選用的對照試劑及第三方復(fù)核試劑應(yīng)保持一致,，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析,。	明確臨床試驗方案的嚴謹性，明示各方方案應(yīng)一致,。
11		……原則上,，每種方法對每個樣本單次測試即可（以下臨床試驗統(tǒng)計計算方法均基于此原則，如果為雙次測定則可參照NLSI  EP9-A2）,。	明示只要求單次測定即可,，已征求臨床專家意見，認為200例樣本足夠,，沒有必要雙次測定,。
12	……可以先用對照系統(tǒng)進行檢測，再用試驗系統(tǒng)進行檢測,；亦可反之,。	每批樣本盡可能在考核系統(tǒng)及參比系統(tǒng)同時開始檢測，并保證同一樣本在規(guī)定時間內(nèi)完成比對試驗……推薦進行平行檢測,。	臨床專家建議盡量兩個檢測系統(tǒng)平行同步檢測,，以減少因為樣本放置時間不同帶來的檢測結(jié)果影響,。
13		試驗過程中要觀察離群值（任一樣本，如其兩種方法測試的絕對差值/相對差值超出所有樣本兩種方法測試絕對差值/相對差值的均值的4倍,，則被判斷為離群值）,。……若未超限，則刪除離群值后進行分析……	明確如何判斷離群值并對是否刪除該數(shù)據(jù)作出規(guī)定（舊版未說明）,。
14	試驗系統(tǒng)與對照系統(tǒng)每次測定值之差與相應(yīng)對照系統(tǒng)均值作圖(中心水平線為零)	1．絕對偏倚圖	增加相對偏倚圖要求以便更直觀全面的觀察偏倚分布情況,。絕對偏倚橫軸改用兩系統(tǒng)測試均值是因為EP9-A2中有段描述——“如果比較方法不是參考方法或不能確定，那么第三張圖就是各樣品測定的Y與X的均值之差（Y—X）相對于（Y+X）/2作圖……”
		考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每次測定值之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點圖,。觀察并分析各點的絕對偏倚分布情況,。
		2．相對偏倚圖
		考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每次測定值之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點圖。觀察并分析各點的相對偏倚分布情況,。
15		……若仍然達不到此要求應(yīng)有充分合理的解釋,，并參照EP9-A2的方法進行相應(yīng)“分部偏倚法”分析……	對于r<0.975又能給出合理解釋的特殊情況，參照EP9-A2后續(xù)方法進行評價,。
16		……并計算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間,。	明示回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間，并給出評價方法,。
17	2.5 統(tǒng)計學(xué)分析	刪除此條	對配對t檢驗不作要求,。與國家局審評中心進行過溝通，一般不要求,；EP9-A2亦不要求,。個別產(chǎn)品也不適用。
	試驗系統(tǒng)與對照系統(tǒng)之間結(jié)果作配對t檢驗……
18	……臨床試驗還應(yīng)關(guān)注診斷敏感度,、診斷特異度,、陽性符合率和陰性符合率……	……應(yīng)分析陽性符合率、陰性符合率,、總體符合率,，以及相應(yīng)的95%可信區(qū)間。	增加總體符合率以及各符合率相應(yīng)的95%可信區(qū)間,。使統(tǒng)計結(jié)果分析更趨合理,。診斷靈敏度和診斷特異性在與金標準比較時再作要求。
19	Kappa系數(shù)>0.8,，為高度一致……	Kappa系數(shù)≥0.75,，為高度一致……	征求臨床及統(tǒng)計學(xué)專家，改為0.75,。
20		對兩種系統(tǒng)檢測結(jié)果明顯不一致的樣本,，應(yīng)采用臨床診斷金標準方法或其他方法進行確認試驗……如果考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)的檢測結(jié)果顯示不一致樣本均是位于臨界值附近且例數(shù)很少……	對定性檢測結(jié)果不一致的情況按照不同比例分別作出要求。
21		半定量檢測產(chǎn)品……應(yīng)分別評價兩個系統(tǒng)各分段區(qū)間的一致性,，并采用kappa檢驗以及各分段區(qū)間試驗數(shù)據(jù)的符合率進行驗證……	對于半定量產(chǎn)品的數(shù)據(jù)分析作出相應(yīng)規(guī)定,。
22		如果臨床診斷明確（如與臨床診斷金標準進行比對時）,，則臨床試驗還應(yīng)關(guān)注診斷靈敏度,、診斷特異性的相關(guān)評價,。必要時，應(yīng)進行ROC曲線分析,。	對于臨床診斷明確的樣本,，應(yīng)關(guān)注的相關(guān)評價作出要求。
23		……臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰,、完整的闡述……對于受試者的臨床背景情況（如年齡,、性別、確診疾病等）及樣本保存情況應(yīng)在數(shù)據(jù)頁中明示……	對于臨床報告的撰寫要求作出明確規(guī)定,。并明示所提供數(shù)據(jù)的相關(guān)信息,。
24		聯(lián)檢（或多方法學(xué)）產(chǎn)品應(yīng)將各項目檢測結(jié)果分別統(tǒng)計分析。如存在多項指標聯(lián)合判定檢驗結(jié)果的情形,，臨床試驗應(yīng)涵蓋其產(chǎn)品說明書中列出的各種情形并對聯(lián)檢結(jié)果與臨床診斷結(jié)果的一致性進行分析匯總,。	對于聯(lián)檢產(chǎn)品的相關(guān)要求。
25		除匯總數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析（臨床試驗總報告）外,，各臨床機構(gòu)應(yīng)有獨立完整的方案,、報告（含數(shù)據(jù)統(tǒng)計），需要進行補充試驗的,，應(yīng)對各自數(shù)據(jù)重新進行分析統(tǒng)計并出具補充報告,。	對于重新補充臨床報告作出相關(guān)要求。