為進一步規(guī)范和指導(dǎo)我國兒科人群藥物臨床試驗，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）,，現(xiàn)予發(fā)布,。 特此通告。 附件：兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 食品藥品監(jiān)管總局 2016年3月1日 兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 1.概述 兒童不是成人的縮影,。兒科人群的臟器結(jié)構(gòu)和生理功能與成人不同,，即使在兒科人群的不同年齡段，其軀體和心理特征也存在一定差異,，難以利用成人臨床試驗數(shù)據(jù)證明兒科人群用藥的安全性和有效性,，甚至在同屬兒科人群范圍內(nèi)，多數(shù)情況下也不能完全由大年齡段人群的數(shù)據(jù)直接推導(dǎo)于小年齡段人群,，特別是新生兒,。對于支持批準用于特定年齡段兒童的藥品，應(yīng)有相應(yīng)的兒科人群臨床試驗數(shù)據(jù)予以支持,。因此,，規(guī)范兒科人群藥物臨床試驗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對于保護受試者的權(quán)益,，獲得質(zhì)量良好的研究數(shù)據(jù),，確保兒科患者用藥的有效性和安全性十分重要。 另一方面,，與成人臨床試驗相比,，兒科人群臨床試驗在倫理學考慮、入選操作和評價方法等諸多方面具有特殊性,，并存在一定的困難,，特別在兒科患者中開展大規(guī)模的臨床試驗難度更為突出,。因此,，充分利用已有的成人研究數(shù)據(jù)，采用新的研究方法,，例如基于模型和模擬等,，按照數(shù)據(jù)特征的同質(zhì)性從成人向目標兒科人群逐步外推，可以最大程度減少兒科人群不必要的重復(fù)研究,，獲得最大信息量的知識,，用于支持全面的科學評價,。 為此，我們制定本指導(dǎo)原則,，闡述了開展兒科人群藥物臨床試驗的特殊關(guān)注,，說明了新研究方法的應(yīng)用，提出了從成人數(shù)據(jù)向兒科人群數(shù)據(jù)外推的原則和要求,，以及針對兒科臨床試驗設(shè)計中常見問題的考慮并進行了系統(tǒng)分析,。力求通過本指南的制定，進一步規(guī)范我國兒科人群藥物臨床試驗,，提高研究質(zhì)量,，為我國兒科人群用藥的有效性和安全性提供更加充分可靠的數(shù)據(jù)支持。 本指導(dǎo)原則適用于我國研發(fā)用于兒科人群新藥（包括已上市藥物增加兒科適應(yīng)癥）的臨床試驗,。參考本指導(dǎo)原則時,，應(yīng)同時結(jié)合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會（ICH）和國內(nèi)外其他相關(guān)指南要求,。 本指導(dǎo)原則不具有強制性的法律約束力,，僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，根據(jù)科學研究的進展不斷完善本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容,。鼓勵申辦者,、研究者與藥品監(jiān)管部門積極溝通和討論，促進我國兒科藥物的研發(fā),，滿足兒童用藥需求,。 2. 倫理學考慮 設(shè)計兒科人群藥物臨床試驗時，在滿足評價要求的前提下,，盡可能遵循“樣本量最小,、標本最少、痛苦最小”的原則,。如必須采用侵入性檢測時,，應(yīng)對操作方法和頻率進行嚴格規(guī)定，盡量減少重復(fù)的有創(chuàng)性的檢測步驟,。 應(yīng)對已獲得的受試藥物的非臨床和臨床安全性數(shù)據(jù)進行分析,，對潛在風險進行預(yù)估，特別是那些在成人試驗中不常被考慮的風險,，如恐懼,、疼痛、與父母家庭分離,、對生長發(fā)育的影響等,。在臨床試驗方案中應(yīng)針對潛在風險建立風險控制計劃，包括藥源性不良反應(yīng)預(yù)警和處理預(yù)案,。 在我國,，兒科人群藥物臨床試驗應(yīng)在國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）認證的兒科人群藥物臨床試驗機構(gòu)進行,。試驗機構(gòu)應(yīng)盡量為參與試驗的兒科受試者提供舒適安全的環(huán)境，這將有助于減小試驗過程引起的緊張和不適感,。參與兒科人群藥物臨床試驗的研究者需要接受良好培訓,，具有兒科研究經(jīng)驗，具備判斷,、處理和評價兒科不良事件的能力,，特別是對緊急而嚴重的不良事件。 以下對兒科人群藥物臨床試驗中幾個倫理學方面的關(guān)注點提出建議： 2.1. 倫理委員會 倫理委員會在藥物臨床試驗中受試者的權(quán)益保護方面發(fā)揮極其重要的作用,。審查兒科人群藥物臨床試驗的倫理委員會的組成應(yīng)包括具備兒科藥學,、兒科臨床醫(yī)學和接受過兒童心理學專業(yè)培訓的人員，以及律師和社區(qū)代表（幼兒園或?qū)W校老師,、育有與受試人群同年齡段子女的人員）,。 通常，倫理委員會批準兒科人群藥物臨床試驗的條件包括： ?。?）不超過最小風險,； （2）雖超過最小風險,，但是①對受試者具有可預(yù)見的直接獲益,，或②可能揭示該疾病人群的重要知識，或③可以通過該試驗揭示預(yù)防或消除嚴重影響兒科人群健康的醫(yī)學問題的方法,。 2.2. 知情同意 2.2.1. 父母/法定監(jiān)護人的知情同意 兒科人群參加藥物臨床試驗前必須獲得他們父母/法定監(jiān)護人的知情同意,。知情同意過程和要求與成人受試者參與的藥物臨床試驗相似。 知情同意的規(guī)定必須在試驗方案中提前寫明并需要得到倫理委員會的審核批準,，包括是否需獲得父母雙方知情同意,，或是否僅需獲得一方知情同意，或是否允許法定監(jiān)護人知情同意,，以及是否允許在未獲得父母/法定監(jiān)護人知情同意時即可開始的緊急狀況下的試驗,。 一般而言，家長決定他們的孩子是否參加臨床試驗是一種兩難的選擇,，特別是當他們的孩子正處于危及生命的疾病中時,，決定會變得更加艱難。因此,，在與家長進行知情同意和交流的過程中,，除了清楚的告知家長試驗預(yù)期的風險與獲益外，還應(yīng)特別關(guān)注家長的意識及情緒,，以免他們在不恰當?shù)木駹顟B(tài)下做出是否同意參加臨床試驗的決定,。 2.2.2. 兒科受試者的知情同意 兒科受試者知情同意的年齡界限目前還沒有統(tǒng)一標準,。我國民法通則第十二條規(guī)定不滿10周歲的未成年人是無民事行為能力人,，由他的法定代理人代理民事活動,。因此，在我國,，通常10周歲以上（含10周歲）的兒科人群應(yīng)參與知情同意并簽署知情同意書,。需要注意的是，對于一些特殊疾病,，如智力認知發(fā)育障礙,，能否參與或簽署知情同意取決于能力而不僅是年齡。在決定兒科受試者本人是否參與或簽署知情同意時,，應(yīng)提出充分的依據(jù),，并由倫理委員會審核確定目標受試者是否具有知情同意的資質(zhì)。 如果倫理委員會審核確定某試驗需要兒科受試者本人知情同意,，那么受試者本人的意愿就十分重要,，并且應(yīng)在整個試驗過程中持續(xù)地關(guān)注。如果兒科受試者本人不同意參加試驗或中途決定退出試驗,，那么即使父母/法定監(jiān)護人已經(jīng)同意參加或愿意繼續(xù)參加,，也應(yīng)以受試者本人的決定為準。當受試者表達不愿繼續(xù)參加試驗時,，研究者應(yīng)仔細了解情況,，確認是其自愿做出的決定。 通常,，兒科人群藥物臨床試驗不應(yīng)入選需要特殊護理或者需要法院/社會福利機構(gòu)監(jiān)管的兒科人群（除外專門針對這些人群開展的藥物臨床試驗）,，因為這些人群可能在倫理中缺失部分保護。 口頭征求同意是對不滿足簽署知情同意資質(zhì)的兒科受試者的一種告知并知情方式,，利于受試者對試驗的依從性,，但不可作為替代簽署知情同意（已滿足簽署知情同意的資質(zhì)時）的方式。 2.3. 受試者招募 與成人藥物臨床試驗類似,，兒科人群藥物臨床試驗的招募也應(yīng)遵循均衡分布的原則,。入選受試者時不應(yīng)受到經(jīng)濟狀況、種族,、性別等因素的影響,，除非需要招募某類特殊人群。 不應(yīng)直接或間接誘導(dǎo)潛在受試者參加試驗,，不得隱瞞風險或夸大獲益,。應(yīng)在試驗方案中詳細寫明招募方式，并需要經(jīng)過倫理委員會的審核批準,。 2.4. 保險與補償 鼓勵在兒科人群藥物臨床試驗中納入保險賠償機制,。應(yīng)在試驗方案中詳細寫明保險與補償方式，需要倫理委員會審核批準。試驗過程中發(fā)生意外醫(yī)療事件時,，相關(guān)機構(gòu)和研究者有義務(wù)對受試者提供緊急醫(yī)療救助,。緊急醫(yī)療救助和隨后的醫(yī)學治療的范圍以及由誰承擔費用應(yīng)在知情同意書中明確寫明。 3. 數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察 臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（Data Monitoring Committee,，DMC）也稱為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會（Data Safety and Monitoring Boards,，DSMB；Data and Safety Monitoring Committee,，DSMC）,，由一組具備相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗的與試驗無任何利益關(guān)系的專業(yè)人員組成，定期對試驗數(shù)據(jù)進行分析評價,。其職責是：確保受試者安全和利益,；確保試驗的完整性和可信性；及時,、準確地將試驗結(jié)果反饋到臨床試驗相關(guān)的領(lǐng)域,。 兒科人群屬于弱勢群體，為了保證兒科受試者的權(quán)益,，確保試驗的完整性和可信性,，應(yīng)根據(jù)藥物特點、適應(yīng)癥人群,、試驗操作難度等情況進行全面的風險評估,，必要時應(yīng)建立DMC。DMC的組成,、職責和操作原則等參照在成人試驗中比較成熟的體系和規(guī)范,。 4. 受試者年齡分層 參與藥物臨床試驗的兒科人群如何按年齡分層目前并沒有統(tǒng)一的規(guī)定，較為公認的是ICH E11中的年齡分層建議,。在我國《兒科學》臨床教材中基于我國兒科人群生長發(fā)育變化特點劃分了年齡分期,，可以作為我國兒科人群藥物臨床試驗受試者年齡分層的參考。在選擇合適的兒科受試者時,，需要根據(jù)目標適應(yīng)癥易感人群,、受試藥物藥理作用特點、用藥安全性等進行綜合分析,。 不建議在缺乏依據(jù)的情況下在全部年齡段內(nèi)開展試驗,。若年齡跨度較大，招募時應(yīng)盡量使各年齡受試者在層內(nèi)均勻分布,，若無法實現(xiàn)均勻分布,，應(yīng)說明理由。對于特定年齡段的特殊疾病,，應(yīng)主要從該年齡段選擇受試者,。 如果藥物的清除器官以及清除器官的發(fā)育特征已明確,，兒科藥代動力學試驗可以依據(jù)清除途徑顯著改變的“轉(zhuǎn)折點”進行年齡分層。對于有效性和安全性試驗,，需要考慮的因素較為復(fù)雜,，如前文所述，應(yīng)從兒科人群生長發(fā)育變化特點,、目標適應(yīng)癥易感人群、受試藥物藥理作用特點,、用藥安全性等方面綜合分析,。 5. 啟動兒科人群藥物臨床試驗的時間點 出于對兒科受試者的保護，通常首先應(yīng)考慮利用成人臨床試驗資源的可能性,。 啟動兒科人群藥物臨床試驗的時間點分以下兩種情況： ?。?）擬用于兒科特有疾病或患者主要為兒科人群的疾病的藥物，如果成人無法提供充分信息,，則在獲得了成人的初步安全性和藥代動力學數(shù)據(jù)之后,，即可在目標年齡段兒科人群中開展臨床試驗。 ?。?）擬用于成人和兒科人群共患疾病的藥物,，①如果該疾病是目前缺乏有效治療的危重癥或進展性預(yù)后不良疾病，應(yīng)考慮在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗數(shù)據(jù)后,，例如II期結(jié)束或完成概念驗證性研究后,，盡早地開展兒科人群臨床試驗；②如果該疾病已有可選擇的治療藥物,，應(yīng)在成人III期確證性研究證明了其在成人患者中的獲益大于風險后,，再啟動兒科人群臨床試驗；③如果預(yù)期有較大的安全性風險,，建議在該藥品成人應(yīng)用上市后獲得充分的安全性數(shù)據(jù)時再開展兒科人群藥物臨床試驗,。 6. 兒科人群藥物臨床試驗設(shè)計 6.1. 成人臨床試驗數(shù)據(jù)的使用 合理的使用成人臨床試驗數(shù)據(jù)可以避免不必要的兒科人群臨床試驗，將有限的兒科試驗資源合理安排在關(guān)鍵的研究環(huán)節(jié),。 基于現(xiàn)有認識,，成人臨床試驗數(shù)據(jù)向兒科人群的外推限于療效數(shù)據(jù)。兒科人群安全性數(shù)據(jù)需要在兒科人群中開展試驗,。 決策（或推斷）成人臨床試驗療效數(shù)據(jù)能否外推以及如何外推是基于科學基礎(chǔ)的,。首先，需要對所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)進行綜合分析,，包括不同年齡段人群器官功能的差異及對藥理學特征的影響,、疾病知識、流行病學情況,、非臨床實驗數(shù)據(jù),、相同或類似機制藥物在成人及兒科人群間的藥動學、藥效學、臨床有效性和安全性差異等,。然后,，從以下2個方面進行決策（或推斷）： （1）目標適應(yīng)癥的疾病進程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間是否相似,； ?。?）藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系（Exposure-Response relationship）在成人和兒科人群間是否相似。 如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后,，結(jié)論支持（1）和（2）均相似,，那么，可選擇合適的兒科人群開展多劑量的單次給藥PK試驗,，通過藥物體內(nèi)暴露（PK數(shù)據(jù)）的橋接,，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。隨后,，再采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗,，重點是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時,，可以驗證擬定劑量的合理性,。 存在一種特殊情況，如果（1）和（2）均相似,，但藥物僅通過局部暴露發(fā)揮藥效作用且有充分的證據(jù)支持擬用于兒科人群的劑量與成人劑量相同時（如局部外用藥物）,，可以不再開展兒科人群的PK試驗來探索劑量，僅采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗,，重點是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù),，同時，可以驗證擬定劑量的合理性,。 如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后,，結(jié)論支持（1）相似，（2）不相似或難以確定,，那么,，可以選擇合適的兒科人群開展PK/PD試驗，用以揭示該藥物在兒科人群的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系,，并與成人的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系進行比較,。如果證明可以外推，則采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗,，重點是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù),，同時，可以驗證擬定劑量的合理性,。如果比較結(jié)果提示不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件,，那么,，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗。 如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后,，結(jié)論支持（1）和（2）均不相似或難以確定,，不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么,，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗,。 鼓勵采用定量藥理學建模的方式進行兒科人群劑量的模擬和預(yù)測。 以上方法也適用于決策（或推斷）大年齡段兒科人群的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)向低齡兒科人群的外推,。 6.2. 國外兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的使用 在國外已有兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的情況下,，首先應(yīng)評價不同國家或地區(qū)的疾病流行病學、病因,、發(fā)病機理和疾病進展預(yù)后等是否存在差異,；在此基礎(chǔ)上,，評價國內(nèi)外成年患者試驗數(shù)據(jù)中,，重點針對種族差異進行評價，包括是否存在臨床藥理學和治療學（醫(yī)療實踐,、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異,，如在上述各方面差異性比較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù),。 6.3. 全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗 在一些情況下,，無法利用成人臨床試驗數(shù)據(jù)或其他研究數(shù)據(jù)，比如兒科特有的疾病或者疾病進程或治療反應(yīng)在成人與兒科人群中差別較大的疾病,，需要在兒科人群中開展全面系統(tǒng)的臨床試驗,。 除了兒科人群藥物臨床試驗中需要特殊關(guān)注的問題之外，有關(guān)臨床試驗設(shè)計的基本原則及評價要點與成人臨床試驗是相似的,，需要證明藥物在目標治療人群中的安全有效性,。 6.4. 兒科人群藥物臨床試驗設(shè)計中應(yīng)關(guān)注的要點 6.4.1.評價指標的選擇 受到生理和心理發(fā)育程度不同的影響，兒科人群對病癥和治療的理解程度及主觀體驗是不同的,。常用于成人藥物臨床試驗的評價指標可能并不適用于兒科人群,，特別是那些需要良好配合和充分理解的指標，例如,，疼痛評估,、肺功能檢查等。因此,，需要針對目標受試者的認知水平采用適宜的評價方法,。 6.4.2. 安慰劑對照的設(shè)立 當受試藥物的有效性處于探索和待確認時，在合理的試驗設(shè)計前提下,，使用安慰劑對照不會將受試者置于額外的風險之中,。在兒科人群藥物臨床試驗中使用安慰劑可能包括以下幾種情況： ?。?）當沒有其他可接受的治療方法，受試藥物是首個可能有效的藥物時,； ?。?）當常規(guī)使用的治療方法的有效性未得到確證時； ?。?）當常規(guī)使用的治療方法伴隨嚴重的,、高發(fā)的不良反應(yīng)，且風險可能明顯大于獲益時,； ?。?）當用于證明一種已被確證療效的治療附加另一種新的治療后的有效性時； ?。?）疾病的進程具有不確定性時,，例如自發(fā)惡化或緩解； ?。?）需要確定藥物的絕對有效性時,。 在依據(jù)充分時，可以選擇其他替代雙盲安慰劑試驗的研究方法,，例如,，用一種標準治療作為對照，或者患者自身對照（歷史對照或含有無藥期的自身交叉對照）等,。標準治療可以是一種陽性藥物或一種治療模式,，例如，行為矯正,、心理治療,、飲食控制等。在試驗方案中需提供明確的設(shè)計依據(jù),。 6.4.3. 生長發(fā)育的監(jiān)測 兒科人群藥物臨床試驗的隨訪時間通常較成人試驗長,，用以觀察對生長發(fā)育的影響。應(yīng)在方案中對可能受到影響的目標器官或功能以及隨訪時間及方法進行明確規(guī)定,。鼓勵建立兒科受試者試驗數(shù)據(jù)庫,，利于長期的追蹤隨訪。有些藥物在獲準上市前已開展了兒科人群藥物臨床試驗,，無論該藥物是否繼續(xù)兒科應(yīng)用的開發(fā),，其上市后均應(yīng)繼續(xù)對暴露于該藥物的兒科受試者進行長期隨訪，收集其對生長發(fā)育影響的數(shù)據(jù),。 7. 兒科劑型的選擇 由于不同年齡段的兒科人群對同種劑型的接受程度可能存在差別,，目前還沒有單一劑型能夠滿足所有年齡段兒科人群的應(yīng)用需求。兒科人群對劑型的接受程度受到年齡,、生理和心理發(fā)育情況,、被看護環(huán)境等多方面條件的影響,，藥品本身的口感、氣味和質(zhì)地等也是重要的影響因素,。 可能對兒科人群的接受程度產(chǎn)生影響的藥品特點包括：藥片大小和形狀,；給藥前兒科人群和/或看護者處理藥品的復(fù)雜程度；劑量,，例如藥片的數(shù)量,；給藥頻率；給藥裝置,；相關(guān)不適感,，例如疼痛。 通常,，兒科人群對藥品的接受程度較成人差,，常會出現(xiàn)緊張、不適感或疼痛,。在急性發(fā)病,、反復(fù)用藥的慢性病、嚴重的身體殘疾和/或精神障礙而缺乏合作的患兒中,，接受困難會更加明顯,。 評價接受程度是兒科藥品開發(fā)的重要環(huán)節(jié),，應(yīng)作為臨床試驗的一部分,。如果沒有進行相關(guān)研究，應(yīng)提供充分支持該藥品在目標年齡段的兒科人群中可被良好接受的依據(jù),。對于已被批準上市的藥品,，變更劑型時，應(yīng)對新劑型在目標年齡段兒科人群中的接受程度進行觀察與評價,。 目前還沒有統(tǒng)一的方法用于測量和評估兒科人群對藥品的接受程度,。不同的測量和評估方法所得到的結(jié)果可能不同，因此,，在選擇應(yīng)用哪種方法前,，應(yīng)對方法的種類、應(yīng)用范圍,、獲益及風險進行討論,，并在試驗方案中說明選擇的依據(jù)。需要注意的是,，劑型是否合適并非簡單理解為目標年齡段患兒對該藥品的接受程度為100%,，因此在做出試驗結(jié)論前，應(yīng)結(jié)合目標年齡段患兒的生理心理特征,、疾病性質(zhì),、偶發(fā)情況,、聯(lián)合用藥的影響等，進行綜合分析,。 藥品與食物或飲料混合服用在兒科人群中比較常見,，也是父母/看護者經(jīng)常采用的給藥方式（無論藥品說明書中是否推薦）。在開發(fā)兒科藥品時,，應(yīng)考慮藥物是否會與目標適應(yīng)癥年齡段兒科患者常用食物或飲料出現(xiàn)混合服用的情況及其相互影響,，必要時需開展相關(guān)臨床試驗，并在說明書中提供有針對性的服藥指導(dǎo),。如果所開發(fā)的兒科藥品擬與某些食物或飲料混合服用,，比如借助這種方式改善藥品的易于吞服性，那么,，應(yīng)設(shè)計開展相關(guān)臨床試驗,，并在說明書中提供混合服用的指導(dǎo)，給出推薦的用量,、用法,、溫度條件等。 另外,，在開發(fā)兒科人群藥物時,，除了考慮患兒對劑型的接受程度，還需要考慮到為患兒給藥的父母/看護者（包括幼兒園或?qū)W校的老師）的使用便利性,。對于需要父母/看護者操作的藥物,，建議在臨床試驗中評價操作者的接受程度。 8. 兒科罕見病臨床試驗 罕見病在兒科疾病中占較高比例,，尤其是一些遺傳性疾病,，多在兒童階段出現(xiàn)并進展。 罕見病的非臨床研究是很有價值的,，例如可靠的動物模型可以為臨床試驗的設(shè)計提供有用的信息,，非臨床藥代動力學數(shù)據(jù)也可以為劑量和給藥途徑的選擇提供依據(jù)。 對于罕見病臨床試驗,，對照試驗同樣是被優(yōu)先選擇的試驗方法,。應(yīng)結(jié)合疾病的流行病學、試驗評價方法和統(tǒng)計學假設(shè)確定合理的試驗樣本量,。 對于主要療效終點的選擇,，在一些情況下，“最合適的”臨床終點可能未知,。替代終點是可以被接受的,，但必須在方案中說明其合理性，以及與臨床療效之間的明確關(guān)系,。在替代終點無法確定時,，可以收集所有合理的終點,，以獲得更多的信息，然后在最終研究報告中呈現(xiàn)所有的數(shù)據(jù),，盡量確定終點的評價優(yōu)先級,。 罕見病自然病程的信息可能為藥物有效性和安全性的評估提供幫助，例如用作歷史對照,。應(yīng)建立患者疾病信息數(shù)據(jù)庫,，以幫助評價新藥物或新療法可能帶來的獲益，還可通過這些信息捕獲重要的可能被忽略的數(shù)據(jù),。對于非常罕見的疾病,，建議每一位參與研究的患者提供盡可能多的信息。
