明確具體措施,、規(guī)定截止期限、囊括292個品種,、涉及數(shù)萬種藥品,，仿制藥一致性評價的推進將給行業(yè)中小企業(yè)帶來生死考驗。 　　根據(jù)《關(guān)于落實<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見>的有關(guān)事項（征求意見稿）》,，一致性評價將針對化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥,，包括國產(chǎn)仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種,，均須開展一致性評價,。這標(biāo)志著一致性評價工作將全面展開。 　　推進仿制藥一致性評價將對制藥行業(yè)產(chǎn)生重大影響,，行業(yè)洗牌不可避免,，集中度將提升；同時實力較強的CRO企業(yè)將直接受益,，藥用輔料行業(yè)轉(zhuǎn)型升級將加快,。 　　仿制藥市場快速發(fā)展 　　根據(jù)規(guī)定，凡在2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入國家基本藥物目錄（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑,，原則上應(yīng)在2018年底前完成一致性評價,。新注冊分類實施前上市的其他仿制藥，首家通過后,，3年內(nèi)其他廠家必須通過，否則不予再注冊,。 　　仿制藥質(zhì)量一致性評價是個老生常談的話題,，高層為何如此重視？這就得弄明白三個問題,，什么是仿制藥,、為何以2007年為節(jié)點、質(zhì)量一致性評價將對行業(yè)產(chǎn)生什么影響,？ 　　自2001年第一部《藥品注冊管理辦法》頒布以來,，中國仿制藥市場經(jīng)過多年發(fā)展，目前市場規(guī)模達到5000億元左右。據(jù)銀河證券醫(yī)藥研究員李平祝測算,，這一數(shù)據(jù)約占藥品消費市場的40%,。從國內(nèi)藥品消費量看，仿制藥占比超過95%,。奧吉娜藥業(yè)董事長魏國平稱,，按數(shù)量看，中國是仿制藥第一大國,。不過,，目前中國進入WHO采購目錄的藥品數(shù)量僅6個，印度有194個,，欠缺質(zhì)量一致性評價是重要原因,。 　　仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性評價為何如此重要？原研藥在國際上的通俗叫法是品牌藥,，是指在全球第一個研制出的某一藥物,。原研藥上市前，一般需要經(jīng)過嚴(yán)格的動物實驗,、人體臨床一,、二、三期實驗,，經(jīng)四期臨床放大實驗證明療效準(zhǔn)確,、安全可靠后才能向市場推廣。 　　仿制藥是醫(yī)藥界特有的藥品研發(fā)與生產(chǎn)制度,，起源于美國市場,，后被歐洲、日本等發(fā)達國家市場所采用,。魏國平表示,，國內(nèi)一直在生產(chǎn)仿制藥，但嚴(yán)格意義上看,，直到2007年7月10日修訂的《藥品注冊管理辦法》頒布后,，中國仿制藥的質(zhì)量才開始與國際接軌。當(dāng)時,，12.2萬個仿制藥已按2005年5月1日實施的《藥品注冊管理辦法》完成注冊審批,。 　　2007年是個分水嶺。食藥監(jiān)總局的態(tài)度鮮明,，質(zhì)量一致性評價工作首先在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)上市的仿制藥中進行,。在此之前的仿制藥是按照“同類仿制藥的國家標(biāo)準(zhǔn)”進行對照。同時,，2000年以前,，藥品都是由各省審批,，各地標(biāo)準(zhǔn)高低寬嚴(yán)都不一致。 　　魏國平說,，美國食藥監(jiān)局規(guī)定,，仿制藥的劑型、藥物含量,、用法用量不僅要與原研藥完全相同,，最為關(guān)鍵的是療效必須一致。如果僅僅劑型,、藥物含量相同但療效不一致,，就不能稱之為仿制藥。 　　如何評價仿制藥與原研藥療效的一致性,？國際通行的做法是人體生物等效性試驗,。選擇18-24個健康志愿者，進行原研藥與仿制藥的雙盲試驗,，通過對受試者血液中藥物含量的統(tǒng)計學(xué)分析處理,，來判斷仿制藥與原研藥療效是否一致，要求二者的相似度達到80%-130%,。也就是說,，仿制藥與原研藥有母子般的“血緣關(guān)系”，不僅相貌相似,，更需“DNA”相近,。 　　不過，根據(jù)2005年5月1日首部《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定,，申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品注冊,，一般進行生物等效性試驗。值得注意的是,，強調(diào)的原則是“一般”而非“必須”,。 　　2007年7月，國家食藥監(jiān)局修訂了《藥品注冊管理辦法》,，其中規(guī)定,，仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑,、劑型,、規(guī)格和相同的治療作用。需要注意的是,，中國仿制藥參照的是“被仿制藥”，而非“原研藥”,。這也與國際通行仿制藥的本質(zhì)存在差異,。這也就不難理解2007年前上市的仿制藥,，為何必須完成與原研藥的一致性評價。 　　國家食藥監(jiān)總局曾組織過一次摸底抽查,，選擇部分國產(chǎn)仿制藥與原研藥進行體外溶出試驗比較,，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)仿制藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊。低水平仿制和惡性低價競爭使得國內(nèi)仿制藥普遍盈利能力較差,，行業(yè)平均毛利率只有5%-10%,，遠低于國際上仿制藥平均40%-60%的毛利率。 　　多數(shù)仿制藥將出局 　　本次開展質(zhì)量一致性評價范圍廣,、力度大,、進度快。 　　《征求意見稿》要求,，化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥,，包括國產(chǎn)仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種,，均須開展一致性評價,。 　　李平祝認為，這意味著幾乎全部仿制藥均須開展一致性評價,。此次公布的品種目錄清單,，包括292個劑型品種（444個規(guī)格），涉及17000余文號,，近2000家藥企,，包括近80家上市公司。鑒于此目錄清單中引入了部分非基藥品種,，同時還有一些基藥品種規(guī)格尚未納入,，不排除后續(xù)一致性評價目錄擴容的可能。 　　根據(jù)規(guī)定,，此次品種目錄是2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入《國家基本藥物目錄》（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑品種,。但業(yè)內(nèi)人士發(fā)現(xiàn)，目錄里面其實還存在13個非基藥品種,、2個非基藥規(guī)格（品種是基藥,，但規(guī)格不是）。 　　除非基藥在此次目錄中提及外,，一些特殊劑型的占比不小,，這些特殊劑型做一致性難度很高，其中腸溶片劑及腸溶膠囊包括11個品種,，緩釋膠囊及緩釋片劑包括18個品種,，口腔崩解片1個。業(yè)內(nèi)人士表示,，非基藥,、非基藥規(guī)格以及緩控釋劑型的列入,，體現(xiàn)了一致性評價推進力度之大前所未有。 　　距3月初印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》不到一個月,，配套的有關(guān)事項便落地征求意見,，在進度上也是大超預(yù)期?！墩髑笠庖姼濉访鞔_給出兩個時限,，也體現(xiàn)了一致性評價推進速度之快，包括2018年底完成2007年10月1日之前上市并列入2012基藥目錄的+特別標(biāo)注的非基藥品種,；非上述品種,，第一家一致性評價完成后，三年如果還不能完成就不再受理,。批文就有失效的風(fēng)險,。 　　按當(dāng)前的情況，做一次生物等效性試驗的費用大約400萬-500萬元,。這對于CRO企業(yè)而言是一塊大“肥肉”,，但有實力的CRO企業(yè)寥寥無幾，生物等效性的費用可能繼續(xù)上漲,。而對于多數(shù)藥企來說,，這項支出可以說是“奢侈”，“實力型”仿制藥企業(yè)才可能承擔(dān)起這些費用,。 　　此外,，對于2007年之前獲批的許多品種，即使有資金支持做生物等效性試驗,，其真正的實驗結(jié)果可能也不樂觀,，因此不少企業(yè)可能也愿意花大量資金去挑戰(zhàn)這種“不確定性”。 　　“最終能通過與原研藥生物等效性試驗的仿制藥可能很少,。絕大多數(shù)仿制藥在研制過程中,，根本沒做過與原研藥處方與工藝對比的系統(tǒng)研究。”魏國平認為,，那些建立了強大研發(fā)隊伍,、能自己解決一致性評價中技術(shù)難題的藥企將受益，不少藥企只能被淘汰出局,。“全國4700家藥企中,，九成中小藥企沒有研發(fā)中心，大中型藥企中有研發(fā)能力的也不多,。” 　　仿制藥研發(fā)生產(chǎn)的核心因素是處方工藝能力,，這與創(chuàng)新藥的研發(fā)完全不同。隨著一致性評價的推進，仿制藥行業(yè)的競爭格局將得到凈化,，并有望巨變,，有較強處方工藝能力的企業(yè)將受益,，有望迎來量價齊升的局面,。未來中國仿制藥企業(yè)中也有機會跑出黑馬。 　　同時,，監(jiān)管部門對所有仿制藥的一致性評價設(shè)定生死時限,，將導(dǎo)致大量品種放棄或不能通過評價。對于通過評價的品種在招標(biāo)時也會給予優(yōu)待,，預(yù)計行業(yè)集中度大幅提高是趨勢,，市場將重新瓜分。 　　行業(yè)完成洗牌后,，單個藥品的生產(chǎn)廠家將減少,，留存的品種對醫(yī)保的儀價能力將提高。而高質(zhì)量的仿制藥,，生產(chǎn)成本也相應(yīng)較高,，政府鼓勵高品質(zhì)仿制藥的發(fā)展，在政策方面也可能會給予支持,。 　　CRO企業(yè)直接受益 　　目前,，已通過新版GMP認證的制藥企業(yè)有5000多家，除少數(shù)研發(fā)實力強的藥企可以獨立完成一致性評價外,，大部分藥企不具備獨立研發(fā)和試驗?zāi)芰?，需要將此項業(yè)務(wù)外包給CRO企業(yè)。CRO即醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù),，CRO企業(yè)為承擔(dān)新藥研究開發(fā)某一部分工作的專門研究機構(gòu),。 　　承接生物等效性試驗是CRO企業(yè)的一個重要業(yè)務(wù)。通常按項目總報價的3%-5%向藥企收取服務(wù)費用,。CRO品牌度高,、生物等效性試驗復(fù)雜程度高，則收取的費用更高,，可能達到8%-10%,。 　　對于CRO企業(yè)直接受益的市場空間，按照國信證券的測算,，目前藥監(jiān)局共批準(zhǔn)了18.9萬個文號,，其中化學(xué)藥品11萬個，這里面95%以上為仿制藥,。不過,，這18萬個文號中，在市場實際有生產(chǎn)銷售的批準(zhǔn)文號只有4萬-5萬個,。 　　按照劃定的范圍和期限計算,，此次一致性評價涉及的文號超過3萬個,。按照市面上單個仿制藥制劑完成一致性評價均價為400萬-500萬元計算，則理論市場規(guī)模約1200億-1500億元,?？紤]到很多品種會主動放棄評價、豁免BE及藥學(xué)評價成本波動范圍較大,，實際可能達不到該規(guī)模,。 　　該市場對應(yīng)的主體包括藥企（部分藥學(xué)評價）、CRO（部分藥學(xué)評價及BE試驗的檢測服務(wù)）和臨床試驗機構(gòu)（BE試驗及檢測服務(wù)）三部分,。未來三年,，CRO行業(yè)將受益于一致性評價工作的推進，迎來巨大發(fā)展機遇,。管理規(guī)范,、品牌知名度強、有質(zhì)量優(yōu)勢和規(guī)模優(yōu)勢的行業(yè)龍頭和標(biāo)桿企業(yè)受益更加明顯,。 　　藥用輔料加快轉(zhuǎn)型升級 　　藥用輔料是影響一致性評價結(jié)果的重要因素,。藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，在藥物制劑中,，輔料的用量通常占大部分,，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著重要作用。 　　藥用輔料在藥品中除了賦形,、充當(dāng)載體,、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶,、助溶,、緩控釋等重要功能，可能影響到制劑的質(zhì)量,、安全性和有效性,。仿制藥與原研藥不等效的一個重要原因，就是輔料的選擇不恰當(dāng)或質(zhì)量不達要求,。提高輔料標(biāo)準(zhǔn)是仿制藥通過一致性評價的重要一環(huán),。 　　監(jiān)管部門對藥用輔料的安全很重視。2013年2月,，《加強藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》正式實施,，明確要求對藥用輔料生產(chǎn)實行GMP管理，大大提高了藥用輔料行業(yè)的進入壁壘,。過去很多化工,、食品企業(yè)是藥用輔料的主要生產(chǎn)商，由于不具備GMP資質(zhì)逐步退出藥用輔料行業(yè)。該規(guī)定提出,，要實施藥用輔料分類管理,，對新的藥用輔料和安全風(fēng)險較高的藥用輔料實行許可管理，對其他輔料實行備案管理,。 　　在2015版《中國藥典》中,，針對藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)進一步規(guī)范化。預(yù)計未來監(jiān)管部門將出臺更多政策,，加強對藥用輔料行業(yè)的監(jiān)管,，促進行業(yè)升級。 　　隨著仿制藥一致性評價工作的開展,，對仿制藥質(zhì)量要求的提高將傳導(dǎo)至上游的藥用輔料行業(yè)。2015年國內(nèi)藥用輔料的總產(chǎn)值約380億元,，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)有近400家,，市場集中度不高。今后隨著監(jiān)管制度不斷完善,，例如備案制度的推行,，將使得藥用輔料行業(yè)的準(zhǔn)入門檻逐步提高，集中度將提升,。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高,、生產(chǎn)規(guī)模大的行業(yè)龍頭將受益。 　　海外仿制藥監(jiān)管情況 　　美國藥監(jiān)局對仿制藥的申報以生物等效性為基礎(chǔ),，對每個藥品制定其生物等效性試驗技術(shù)指南,。嚴(yán)格的監(jiān)管保證了藥品上市后多批次重復(fù)生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定性。日本1998年開展藥品品質(zhì)再評價工程,，采用嚴(yán)格條件下的多條溶出曲線與原研藥比較的方法控制仿制藥質(zhì)量,，并且用此曲線對上市后藥品質(zhì)量抽查、復(fù)核,。 　　1984年通過的《藥品價格競爭與專利期補償法案》確立了美國現(xiàn)代仿制藥研發(fā),、審評的新模式。此前,，仿制藥的審批程序與原研藥沒有區(qū)別,，要求進行同原研藥生產(chǎn)商一樣的安全和有效性試驗。該法案極大地簡化了仿制藥的審批程序,，仿制藥申請人僅需向FDA提供數(shù)據(jù)證明該仿制藥在藥學(xué)上與參照藥等同,，并提供數(shù)據(jù)，證明仿制藥同參照藥品之間的生物等效性,，即所謂簡略新藥申請,。該法案是現(xiàn)代仿制藥工業(yè)領(lǐng)域的里程碑事件，此后仿制藥迎來黃金發(fā)展時期。 　　日本于1998年正式推出“藥品品質(zhì)再評價工程”,，但并未直接套用美國的制度,，而是根據(jù)國情基于動態(tài)、持續(xù)監(jiān)管的原則,，通過全面,、細致、嚴(yán)格的體外溶出度試驗來對藥品的內(nèi)在品質(zhì)進行評估,。通過“在嚴(yán)格的溶出度試驗條件下,，在各種介質(zhì)中均具有較高的、一定的溶出曲線”,，來提高體內(nèi)外相關(guān)性,，并倒逼藥品生產(chǎn)企業(yè)加強對制劑工藝的研究與改進。經(jīng)過長期的設(shè)計和變更完善最終形成一套科學(xué),、嚴(yán)謹,、有效的藥品質(zhì)量管控體系，以保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度,。 　　日本這種多條溶出曲線的質(zhì)控方法在標(biāo)準(zhǔn)上遠高于中國及美國對溶出度的要求,。 　　日本仿制藥在申報時都要開展生物等效性研究，并提交相關(guān)資料,，沒有豁免機制,。實際上日本藥品上市批準(zhǔn)體系相對封閉，不承認國外的相關(guān)實驗數(shù)據(jù),，而是需要重新開展藥學(xué),、臨床雙重研究。在開展藥品質(zhì)量再評價過程中發(fā)現(xiàn)溶出曲線和臨床藥效具有高度可推論性,，此后申請的口服固體制劑,，申請批準(zhǔn)時要求進行溶出試驗的評價，不再進行單獨的質(zhì)量再評價,，而對于上市后藥品質(zhì)量的隨機檢查復(fù)核中廣泛采用溶出曲線法,。 　　在日本藥品品質(zhì)評價過程中，并非只針對仿制藥,，原研藥也需要被評價,，如果不參與其中，可能不被批準(zhǔn),，也無法出現(xiàn)在醫(yī)療部門的用藥目錄中,。因此原研廠商都積極參與，主動開展溶出試驗,。