明確具體措施、規(guī)定截止期限、囊括292個(gè)品種,、涉及數(shù)萬(wàn)種藥品，仿制藥一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn)將給行業(yè)中小企業(yè)帶來(lái)生死考驗(yàn),。 　　根據(jù)《關(guān)于落實(shí)<國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)>的有關(guān)事項(xiàng)（征求意見(jiàn)稿）》,，一致性評(píng)價(jià)將針對(duì)化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，包括國(guó)產(chǎn)仿制藥,、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種,，均須開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。這標(biāo)志著一致性評(píng)價(jià)工作將全面展開(kāi),。 　　推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)將對(duì)制藥行業(yè)產(chǎn)生重大影響,，行業(yè)洗牌不可避免，集中度將提升,；同時(shí)實(shí)力較強(qiáng)的CRO企業(yè)將直接受益,，藥用輔料行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)將加快,。 　　仿制藥市場(chǎng)快速發(fā)展 　　根據(jù)規(guī)定，凡在2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑,，原則上應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià),。新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前上市的其他仿制藥，首家通過(guò)后,，3年內(nèi)其他廠家必須通過(guò),，否則不予再注冊(cè)。 　　仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)是個(gè)老生常談的話題,，高層為何如此重視,？這就得弄明白三個(gè)問(wèn)題,，什么是仿制藥,、為何以2007年為節(jié)點(diǎn)、質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)將對(duì)行業(yè)產(chǎn)生什么影響,？ 　　自2001年第一部《藥品注冊(cè)管理辦法》頒布以來(lái),，中國(guó)仿制藥市場(chǎng)經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，目前市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到5000億元左右,。據(jù)銀河證券醫(yī)藥研究員李平祝測(cè)算,，這一數(shù)據(jù)約占藥品消費(fèi)市場(chǎng)的40%。從國(guó)內(nèi)藥品消費(fèi)量看,，仿制藥占比超過(guò)95%,。奧吉娜藥業(yè)董事長(zhǎng)魏國(guó)平稱(chēng)，按數(shù)量看,，中國(guó)是仿制藥第一大國(guó),。不過(guò)，目前中國(guó)進(jìn)入WHO采購(gòu)目錄的藥品數(shù)量?jī)H6個(gè),，印度有194個(gè),，欠缺質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)是重要原因。 　　仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)為何如此重要,？原研藥在國(guó)際上的通俗叫法是品牌藥,，是指在全球第一個(gè)研制出的某一藥物。原研藥上市前,，一般需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的動(dòng)物實(shí)驗(yàn),、人體臨床一、二,、三期實(shí)驗(yàn),，經(jīng)四期臨床放大實(shí)驗(yàn)證明療效準(zhǔn)確、安全可靠后才能向市場(chǎng)推廣,。 　　仿制藥是醫(yī)藥界特有的藥品研發(fā)與生產(chǎn)制度,，起源于美國(guó)市場(chǎng),，后被歐洲、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)所采用,。魏國(guó)平表示,，國(guó)內(nèi)一直在生產(chǎn)仿制藥，但嚴(yán)格意義上看,，直到2007年7月10日修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》頒布后,，中國(guó)仿制藥的質(zhì)量才開(kāi)始與國(guó)際接軌。當(dāng)時(shí),，12.2萬(wàn)個(gè)仿制藥已按2005年5月1日實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》完成注冊(cè)審批,。 　　2007年是個(gè)分水嶺。食藥監(jiān)總局的態(tài)度鮮明,，質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作首先在2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)上市的仿制藥中進(jìn)行,。在此之前的仿制藥是按照“同類(lèi)仿制藥的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行對(duì)照。同時(shí),，2000年以前,，藥品都是由各省審批，各地標(biāo)準(zhǔn)高低寬嚴(yán)都不一致,。 　　魏國(guó)平說(shuō),，美國(guó)食藥監(jiān)局規(guī)定，仿制藥的劑型,、藥物含量,、用法用量不僅要與原研藥完全相同，最為關(guān)鍵的是療效必須一致,。如果僅僅劑型,、藥物含量相同但療效不一致，就不能稱(chēng)之為仿制藥,。 　　如何評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥療效的一致性,？國(guó)際通行的做法是人體生物等效性試驗(yàn)。選擇18-24個(gè)健康志愿者,，進(jìn)行原研藥與仿制藥的雙盲試驗(yàn),，通過(guò)對(duì)受試者血液中藥物含量的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，來(lái)判斷仿制藥與原研藥療效是否一致,，要求二者的相似度達(dá)到80%-130%,。也就是說(shuō)，仿制藥與原研藥有母子般的“血緣關(guān)系”,，不僅相貌相似,，更需“DNA”相近。 　　不過(guò)，根據(jù)2005年5月1日首部《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定,，申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品注冊(cè),，一般進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。值得注意的是,，強(qiáng)調(diào)的原則是“一般”而非“必須”,。 　　2007年7月，國(guó)家食藥監(jiān)局修訂了《藥品注冊(cè)管理辦法》,，其中規(guī)定,，仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑,、劑型,、規(guī)格和相同的治療作用。需要注意的是,，中國(guó)仿制藥參照的是“被仿制藥”,，而非“原研藥”。這也與國(guó)際通行仿制藥的本質(zhì)存在差異,。這也就不難理解2007年前上市的仿制藥,，為何必須完成與原研藥的一致性評(píng)價(jià),。 　　國(guó)家食藥監(jiān)總局曾組織過(guò)一次摸底抽查,，選擇部分國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研藥進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)比較，發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊,。低水平仿制和惡性低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)使得國(guó)內(nèi)仿制藥普遍盈利能力較差,，行業(yè)平均毛利率只有5%-10%，遠(yuǎn)低于國(guó)際上仿制藥平均40%-60%的毛利率,。 　　多數(shù)仿制藥將出局 　　本次開(kāi)展質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)范圍廣,、力度大、進(jìn)度快,。 　　《征求意見(jiàn)稿》要求,，化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，包括國(guó)產(chǎn)仿制藥,、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種,，均須開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。 　　李平祝認(rèn)為,，這意味著幾乎全部仿制藥均須開(kāi)展一致性評(píng)價(jià),。此次公布的品種目錄清單，包括292個(gè)劑型品種（444個(gè)規(guī)格）,，涉及17000余文號(hào),，近2000家藥企，包括近80家上市公司,。鑒于此目錄清單中引入了部分非基藥品種,，同時(shí)還有一些基藥品種規(guī)格尚未納入,，不排除后續(xù)一致性評(píng)價(jià)目錄擴(kuò)容的可能。 　　根據(jù)規(guī)定,，此次品種目錄是2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入《國(guó)家基本藥物目錄》（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑品種,。但業(yè)內(nèi)人士發(fā)現(xiàn)，目錄里面其實(shí)還存在13個(gè)非基藥品種,、2個(gè)非基藥規(guī)格（品種是基藥,，但規(guī)格不是）。 　　除非基藥在此次目錄中提及外,，一些特殊劑型的占比不小,，這些特殊劑型做一致性難度很高，其中腸溶片劑及腸溶膠囊包括11個(gè)品種,，緩釋膠囊及緩釋片劑包括18個(gè)品種,，口腔崩解片1個(gè)。業(yè)內(nèi)人士表示,，非基藥,、非基藥規(guī)格以及緩控釋劑型的列入，體現(xiàn)了一致性評(píng)價(jià)推進(jìn)力度之大前所未有,。 　　距3月初印發(fā)《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》不到一個(gè)月,，配套的有關(guān)事項(xiàng)便落地征求意見(jiàn)，在進(jìn)度上也是大超預(yù)期,?！墩髑笠庖?jiàn)稿》明確給出兩個(gè)時(shí)限，也體現(xiàn)了一致性評(píng)價(jià)推進(jìn)速度之快,，包括2018年底完成2007年10月1日之前上市并列入2012基藥目錄的+特別標(biāo)注的非基藥品種,；非上述品種，第一家一致性評(píng)價(jià)完成后,，三年如果還不能完成就不再受理,。批文就有失效的風(fēng)險(xiǎn)。 　　按當(dāng)前的情況,，做一次生物等效性試驗(yàn)的費(fèi)用大約400萬(wàn)-500萬(wàn)元,。這對(duì)于CRO企業(yè)而言是一塊大“肥肉”，但有實(shí)力的CRO企業(yè)寥寥無(wú)幾,，生物等效性的費(fèi)用可能繼續(xù)上漲,。而對(duì)于多數(shù)藥企來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)支出可以說(shuō)是“奢侈”,，“實(shí)力型”仿制藥企業(yè)才可能承擔(dān)起這些費(fèi)用,。 　　此外，對(duì)于2007年之前獲批的許多品種，即使有資金支持做生物等效性試驗(yàn),，其真正的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能也不樂(lè)觀,，因此不少企業(yè)可能也愿意花大量資金去挑戰(zhàn)這種“不確定性”。 　　“最終能通過(guò)與原研藥生物等效性試驗(yàn)的仿制藥可能很少,。絕大多數(shù)仿制藥在研制過(guò)程中,，根本沒(méi)做過(guò)與原研藥處方與工藝對(duì)比的系統(tǒng)研究。”魏國(guó)平認(rèn)為,，那些建立了強(qiáng)大研發(fā)隊(duì)伍,、能自己解決一致性評(píng)價(jià)中技術(shù)難題的藥企將受益，不少藥企只能被淘汰出局,。“全國(guó)4700家藥企中,，九成中小藥企沒(méi)有研發(fā)中心，大中型藥企中有研發(fā)能力的也不多,。” 　　仿制藥研發(fā)生產(chǎn)的核心因素是處方工藝能力,，這與創(chuàng)新藥的研發(fā)完全不同。隨著一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn),，仿制藥行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)格局將得到凈化,，并有望巨變，有較強(qiáng)處方工藝能力的企業(yè)將受益,，有望迎來(lái)量?jī)r(jià)齊升的局面,。未來(lái)中國(guó)仿制藥企業(yè)中也有機(jī)會(huì)跑出黑馬。 　　同時(shí),，監(jiān)管部門(mén)對(duì)所有仿制藥的一致性評(píng)價(jià)設(shè)定生死時(shí)限,，將導(dǎo)致大量品種放棄或不能通過(guò)評(píng)價(jià)。對(duì)于通過(guò)評(píng)價(jià)的品種在招標(biāo)時(shí)也會(huì)給予優(yōu)待,，預(yù)計(jì)行業(yè)集中度大幅提高是趨勢(shì)，市場(chǎng)將重新瓜分,。 　　行業(yè)完成洗牌后,，單個(gè)藥品的生產(chǎn)廠家將減少，留存的品種對(duì)醫(yī)保的儀價(jià)能力將提高,。而高質(zhì)量的仿制藥,，生產(chǎn)成本也相應(yīng)較高，政府鼓勵(lì)高品質(zhì)仿制藥的發(fā)展,，在政策方面也可能會(huì)給予支持,。 　　CRO企業(yè)直接受益 　　目前，已通過(guò)新版GMP認(rèn)證的制藥企業(yè)有5000多家,，除少數(shù)研發(fā)實(shí)力強(qiáng)的藥企可以獨(dú)立完成一致性評(píng)價(jià)外,，大部分藥企不具備獨(dú)立研發(fā)和試驗(yàn)?zāi)芰Γ枰獙⒋隧?xiàng)業(yè)務(wù)外包給CRO企業(yè)。CRO即醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù),，CRO企業(yè)為承擔(dān)新藥研究開(kāi)發(fā)某一部分工作的專(zhuān)門(mén)研究機(jī)構(gòu),。 　　承接生物等效性試驗(yàn)是CRO企業(yè)的一個(gè)重要業(yè)務(wù)。通常按項(xiàng)目總報(bào)價(jià)的3%-5%向藥企收取服務(wù)費(fèi)用,。CRO品牌度高,、生物等效性試驗(yàn)復(fù)雜程度高，則收取的費(fèi)用更高,，可能達(dá)到8%-10%,。 　　對(duì)于CRO企業(yè)直接受益的市場(chǎng)空間，按照國(guó)信證券的測(cè)算,，目前藥監(jiān)局共批準(zhǔn)了18.9萬(wàn)個(gè)文號(hào),，其中化學(xué)藥品11萬(wàn)個(gè)，這里面95%以上為仿制藥,。不過(guò),，這18萬(wàn)個(gè)文號(hào)中，在市場(chǎng)實(shí)際有生產(chǎn)銷(xiāo)售的批準(zhǔn)文號(hào)只有4萬(wàn)-5萬(wàn)個(gè),。 　　按照劃定的范圍和期限計(jì)算,，此次一致性評(píng)價(jià)涉及的文號(hào)超過(guò)3萬(wàn)個(gè)。按照市面上單個(gè)仿制藥制劑完成一致性評(píng)價(jià)均價(jià)為400萬(wàn)-500萬(wàn)元計(jì)算,，則理論市場(chǎng)規(guī)模約1200億-1500億元,。考慮到很多品種會(huì)主動(dòng)放棄評(píng)價(jià),、豁免BE及藥學(xué)評(píng)價(jià)成本波動(dòng)范圍較大,，實(shí)際可能達(dá)不到該規(guī)模。 　　該市場(chǎng)對(duì)應(yīng)的主體包括藥企（部分藥學(xué)評(píng)價(jià)）,、CRO（部分藥學(xué)評(píng)價(jià)及BE試驗(yàn)的檢測(cè)服務(wù)）和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（BE試驗(yàn)及檢測(cè)服務(wù)）三部分,。未來(lái)三年，CRO行業(yè)將受益于一致性評(píng)價(jià)工作的推進(jìn),，迎來(lái)巨大發(fā)展機(jī)遇,。管理規(guī)范、品牌知名度強(qiáng),、有質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)和規(guī)模優(yōu)勢(shì)的行業(yè)龍頭和標(biāo)桿企業(yè)受益更加明顯,。 　　藥用輔料加快轉(zhuǎn)型升級(jí) 　　藥用輔料是影響一致性評(píng)價(jià)結(jié)果的重要因素。藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分,，在藥物制劑中,，輔料的用量通常占大部分，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著重要作用,。 　　藥用輔料在藥品中除了賦形,、充當(dāng)載體,、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶,、助溶,、緩控釋等重要功能，可能影響到制劑的質(zhì)量,、安全性和有效性,。仿制藥與原研藥不等效的一個(gè)重要原因，就是輔料的選擇不恰當(dāng)或質(zhì)量不達(dá)要求,。提高輔料標(biāo)準(zhǔn)是仿制藥通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的重要一環(huán),。 　　監(jiān)管部門(mén)對(duì)藥用輔料的安全很重視。2013年2月,，《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》正式實(shí)施,，明確要求對(duì)藥用輔料生產(chǎn)實(shí)行GMP管理，大大提高了藥用輔料行業(yè)的進(jìn)入壁壘,。過(guò)去很多化工,、食品企業(yè)是藥用輔料的主要生產(chǎn)商，由于不具備GMP資質(zhì)逐步退出藥用輔料行業(yè),。該規(guī)定提出,，要實(shí)施藥用輔料分類(lèi)管理，對(duì)新的藥用輔料和安全風(fēng)險(xiǎn)較高的藥用輔料實(shí)行許可管理,，對(duì)其他輔料實(shí)行備案管理,。 　　在2015版《中國(guó)藥典》中，針對(duì)藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步規(guī)范化,。預(yù)計(jì)未來(lái)監(jiān)管部門(mén)將出臺(tái)更多政策,，加強(qiáng)對(duì)藥用輔料行業(yè)的監(jiān)管，促進(jìn)行業(yè)升級(jí),。 　　隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展,，對(duì)仿制藥質(zhì)量要求的提高將傳導(dǎo)至上游的藥用輔料行業(yè)。2015年國(guó)內(nèi)藥用輔料的總產(chǎn)值約380億元,，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)有近400家,，市場(chǎng)集中度不高。今后隨著監(jiān)管制度不斷完善,，例如備案制度的推行，將使得藥用輔料行業(yè)的準(zhǔn)入門(mén)檻逐步提高,，集中度將提升,。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高、生產(chǎn)規(guī)模大的行業(yè)龍頭將受益,。 　　海外仿制藥監(jiān)管情況 　　美國(guó)藥監(jiān)局對(duì)仿制藥的申報(bào)以生物等效性為基礎(chǔ),，對(duì)每個(gè)藥品制定其生物等效性試驗(yàn)技術(shù)指南,。嚴(yán)格的監(jiān)管保證了藥品上市后多批次重復(fù)生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定性。日本1998年開(kāi)展藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程,，采用嚴(yán)格條件下的多條溶出曲線與原研藥比較的方法控制仿制藥質(zhì)量,，并且用此曲線對(duì)上市后藥品質(zhì)量抽查、復(fù)核,。 　　1984年通過(guò)的《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專(zhuān)利期補(bǔ)償法案》確立了美國(guó)現(xiàn)代仿制藥研發(fā),、審評(píng)的新模式。此前,，仿制藥的審批程序與原研藥沒(méi)有區(qū)別,，要求進(jìn)行同原研藥生產(chǎn)商一樣的安全和有效性試驗(yàn)。該法案極大地簡(jiǎn)化了仿制藥的審批程序,，仿制藥申請(qǐng)人僅需向FDA提供數(shù)據(jù)證明該仿制藥在藥學(xué)上與參照藥等同,，并提供數(shù)據(jù)，證明仿制藥同參照藥品之間的生物等效性,，即所謂簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng),。該法案是現(xiàn)代仿制藥工業(yè)領(lǐng)域的里程碑事件，此后仿制藥迎來(lái)黃金發(fā)展時(shí)期,。 　　日本于1998年正式推出“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”,，但并未直接套用美國(guó)的制度，而是根據(jù)國(guó)情基于動(dòng)態(tài),、持續(xù)監(jiān)管的原則,，通過(guò)全面、細(xì)致,、嚴(yán)格的體外溶出度試驗(yàn)來(lái)對(duì)藥品的內(nèi)在品質(zhì)進(jìn)行評(píng)估,。通過(guò)“在嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件下，在各種介質(zhì)中均具有較高的,、一定的溶出曲線”,，來(lái)提高體內(nèi)外相關(guān)性，并倒逼藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)對(duì)制劑工藝的研究與改進(jìn),。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的設(shè)計(jì)和變更完善最終形成一套科學(xué),、嚴(yán)謹(jǐn)、有效的藥品質(zhì)量管控體系,，以保證口服固體制劑對(duì)于不同患者均能具有較高的生物利用度,。 　　日本這種多條溶出曲線的質(zhì)控方法在標(biāo)準(zhǔn)上遠(yuǎn)高于中國(guó)及美國(guó)對(duì)溶出度的要求。 　　日本仿制藥在申報(bào)時(shí)都要開(kāi)展生物等效性研究,，并提交相關(guān)資料,，沒(méi)有豁免機(jī)制。實(shí)際上日本藥品上市批準(zhǔn)體系相對(duì)封閉,，不承認(rèn)國(guó)外的相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),，而是需要重新開(kāi)展藥學(xué),、臨床雙重研究。在開(kāi)展藥品質(zhì)量再評(píng)價(jià)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)溶出曲線和臨床藥效具有高度可推論性,，此后申請(qǐng)的口服固體制劑,，申請(qǐng)批準(zhǔn)時(shí)要求進(jìn)行溶出試驗(yàn)的評(píng)價(jià)，不再進(jìn)行單獨(dú)的質(zhì)量再評(píng)價(jià),，而對(duì)于上市后藥品質(zhì)量的隨機(jī)檢查復(fù)核中廣泛采用溶出曲線法,。 　　在日本藥品品質(zhì)評(píng)價(jià)過(guò)程中，并非只針對(duì)仿制藥,，原研藥也需要被評(píng)價(jià),，如果不參與其中，可能不被批準(zhǔn),，也無(wú)法出現(xiàn)在醫(yī)療部門(mén)的用藥目錄中,。因此原研廠商都積極參與，主動(dòng)開(kāi)展溶出試驗(yàn),。