多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性自身免疫性疾病，屬于罕見(jiàn)病,，全世界有2000多萬(wàn)患者,。中國(guó)有3萬(wàn)多確診患者,，但誤診率和未發(fā)現(xiàn)率均相當(dāng)高。 從疾病分類看,，多發(fā)性硬化癥多為復(fù)發(fā)性緩解性類型,，即RRMS，已經(jīng)上市的MS藥物多針對(duì)這種類型,。而對(duì)于原發(fā)漸進(jìn)性類型（即PPMS）和繼發(fā)漸進(jìn)性類型（即SPMS）,，則無(wú)有效的治療藥物。 羅氏研發(fā)后期的ocrelizumab有望成為治療PPMS和SPMS的有效藥物,。與此同時(shí),，MS藥物市場(chǎng)格局和研發(fā)動(dòng)態(tài)出現(xiàn)諸多變化，本文將一一梳理,。 已上市藥物點(diǎn)評(píng) 2010年以來(lái),，多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)經(jīng)歷了快速擴(kuò)容，2015年MS市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到206億美元,，近5年CAGR達(dá)到14.21%,。 
目前市場(chǎng)上主要有13個(gè)多發(fā)性硬化癥藥物（不包括仿制藥）,，筆者梳理了這13個(gè)藥物的基本情況（見(jiàn)表1）及近6年的銷售額數(shù)據(jù)（見(jiàn)圖2）,。以下筆者對(duì)部分重要品種的市場(chǎng)情況及趨勢(shì)進(jìn)行闡述與點(diǎn)評(píng)。 
Copaxone（醋酸格拉替雷） 2015年銷售額：40.23億美元 企業(yè)：Teva/Takeda Copaxone是Teva最暢銷的藥物,，2014年專利到期,，但Teva在2013年及時(shí)推出了長(zhǎng)效版的Copaxone，從而很大程度上緩解了專利懸崖帶來(lái)的影響,。2015年,，Copaxone仍保持MS治療藥物的榜首位置，銷售額為40.23億美元,。 不過(guò),，Copaxone的榜首位置在2016年被Tecfidera取代是大概率事件。 Tecfidera（富馬酸二甲酯） 2015年銷售額：36.39億美元 企業(yè)：Biogen 富馬酸二甲酯原本是一種抑菌,、防潮防霉的工業(yè)原料,，被Biogen開(kāi)發(fā)成治療MS的藥物，完成了華麗轉(zhuǎn)身,。與其他藥物相比,，Tecfidera有更好的療效，以及最低的安全風(fēng)險(xiǎn),。 Tecfidera上市以來(lái),，一再刷新銷售預(yù)期，表現(xiàn)堪稱驚艷——其于2013年上市,，2014年銷售額就接近30億美元,。2015年,，其銷售額為36.39億美元。 Avonex（干擾素β-1a） 2015年銷售額：29.69億美元 企業(yè)：Biogen 干擾素原本是最常用的MS治療方案,，而今其市場(chǎng)份額卻被新型口服藥不斷蠶食,。Avonex在2014年達(dá)到銷售峰值后開(kāi)始下降，但短期內(nèi)仍是MS市場(chǎng)的重要參與者,。 Gilenya（芬戈莫德） 2015年銷售額：27.76億美元 企業(yè)：諾華 諾華的Gilenya是首個(gè)S1P1R靶點(diǎn)藥物,，2010年上市以來(lái)銷售額穩(wěn)定攀升，2015年銷售額27.76億美元,。該靶點(diǎn)作用機(jī)制新穎,，有較好的潛力。不過(guò),，Celgene花重金72億美元從Receptors買來(lái)的Oxanimod有望成為S1P1R靶點(diǎn)的best-in-class藥,，上市后將沖擊Gilenya的市場(chǎng)地位。 Rebif（干擾素β-1a） 2015年銷售額：20.21億美元 企業(yè)：默克 Rebif是默克最重要的MS藥物,，但隨著干擾素整體市場(chǎng)份額的下降，以及愈加激烈的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境,，Rebif前景黯淡,。 Tysabri（那他珠單抗） 2015年銷售額：18.86億美元 企業(yè)：Biogen Biogen的Tysabri是一種單克隆抗體藥物，經(jīng)歷了前幾年的快速增長(zhǎng),，2015年銷售額開(kāi)始下降,。Biogen也將Tecfidera口服片劑療法作為重點(diǎn)，Tysabri的銷售將持續(xù)下降,。 
Betaseron（干擾素β-1b） 2015年銷售額：9.26億美元 企業(yè)：拜耳 拜耳的betaseron也是一種干擾素藥物,，且被報(bào)道具有很大的副作用，銷售也不如同類的Avonex和Rebif,。 HP Acthar Gel（促腎上腺皮質(zhì)激素） 2015年銷售額：10.37億美元 企業(yè)：Mallinckrodt Acthar是一種老藥,，是一種動(dòng)物提取的激素藥物。由于號(hào)稱具有特殊工藝壁壘,，價(jià)格一再猛漲,，但其對(duì)MS的治療效果一向頗受爭(zhēng)議。 HP Acthar Gel有多個(gè)適應(yīng)癥,，MS只是其中一個(gè),。由于Mallinckrodt收購(gòu)Questcor后沒(méi)有披露各適應(yīng)癥銷售額，所以筆者收錄的銷售數(shù)據(jù)為總銷售額,。但根據(jù)Questcor被收購(gòu)前披露的數(shù)據(jù)分析,，總銷售額中約有30%～35%用于多發(fā)性硬化癥。 Aubagio（特立氟胺） 2015年銷售額：9.79億美元 企業(yè)：賽諾菲 特立氟胺于2012年獲批上市,。雖然賽諾菲對(duì)其寄予厚望,，但Aubagio上市后表現(xiàn)不及預(yù)期,。2015年，Aubagio實(shí)現(xiàn)銷售額9.79億美元,，3年時(shí)間尚未進(jìn)入“重磅炸彈”行列,。 Ampyra（達(dá)伐吡啶） 2015年銷售額：4.18億美元 企業(yè)：Acorda Ampyra于2010年獲批上市，是唯一一個(gè)能改善病人行走方式的MS藥物,，市場(chǎng)份額不高但穩(wěn)定增長(zhǎng),，2015年銷售額為4.18億美元。 Pelgridy（長(zhǎng)效干擾素β-1a） 2015年銷售額：3.39億美元 企業(yè)：Biogen 雖然干擾素整體市場(chǎng)份額在下降,，Biogen仍然積極推出長(zhǎng)效化干擾素制劑Pelgridy,。Pelgridy有望成為MS治療領(lǐng)域最暢銷的干擾素產(chǎn)品。 藥物類別分析 多發(fā)性硬化癥藥物主要分為四大類：口服化學(xué)藥,、干擾素,、促腎上腺皮質(zhì)激素、單克隆抗體,。 
口服MS化學(xué)藥物2015年銷售額118億美元,，市場(chǎng)份額56%，其中醋酸格拉替雷是最暢銷的MS藥物,。隨著2014年5月其專利到期,，新上市富馬酸二甲酯銷售迅速攀升，占據(jù)越來(lái)越多的市場(chǎng)份額,。2016年,，富馬酸二甲酯將登頂最暢銷的MS藥物。但是,，在MS領(lǐng)域,，并不會(huì)像丙肝領(lǐng)域索非布韋這樣的小分子新藥能夠完全取代干擾素的治療方案，干擾素在MS治療領(lǐng)域仍將占據(jù)重要地位,。 干擾素原本是最暢銷的MS藥物,，隨著醋酸格拉替雷和富馬酸二甲酯的上市，市場(chǎng)份額逐漸下降,。隨著2014年長(zhǎng)效干擾素β-1a的上市,，干擾素的市場(chǎng)份額將保持相對(duì)穩(wěn)定。干擾素市場(chǎng)中,，由于長(zhǎng)效干擾素給藥頻率縮短至每周一次,，市場(chǎng)份額將向長(zhǎng)效干擾素傾斜。 促腎上腺皮質(zhì)激素治療MS經(jīng)歷了諸多爭(zhēng)議,，總市場(chǎng)份額不大,，且只有萬(wàn)靈科一家生產(chǎn)。 單克隆抗體中，以那他珠單抗（Tysabri）為主角,，2015年該藥銷售額達(dá)到19億美元,。 企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局 Biogen是MS領(lǐng)域的霸主，旗下有4只MS藥物：干擾素Avonex,、長(zhǎng)效干擾素Plegridy,、富馬酸二甲酯Tecfidera和單抗藥物Tysabri。Biogen的市場(chǎng)份額穩(wěn)步上升,，2015年,，其MS藥物總銷售額達(dá)到88億美元，占到整個(gè)MS藥物市場(chǎng)份額的41.5%,。 Teva憑借最暢銷的MS藥物Copaxone,，2015年銷售額40億美元，市場(chǎng)份額為18.9%,。但隨著2014年5月Copaxone專利到期,，以及Tecfidera的凌厲攻勢(shì)，Teva在MS領(lǐng)域的份額將快速下降,。 
諾華憑借fisrt-in-class的S1P1R靶點(diǎn)藥物芬戈莫德（Gilenya）,，2015年銷售額達(dá)到28億美元，市場(chǎng)份額為13%,。 此外,，拜耳、默克雪蘭諾則因干擾素整體銷售的萎縮,，市場(chǎng)份額逐步下降,。賽諾菲憑借特立氟胺Aubagio和阿倫單抗Lemtrada總計(jì)12億美元銷售額,，市場(chǎng)份額穩(wěn)步上升到6%,。 在研藥物進(jìn)展 多發(fā)性硬化癥藥物的主要在研藥物涵蓋了口服化學(xué)藥、單克隆抗體,、長(zhǎng)效干擾素等類別,。 
Celgene于2015年7月以70億美元收購(gòu)了Receptos，一個(gè)主要目的就是后者在研的S1P1R靶點(diǎn)藥物Oxanimod,。據(jù)Celgene的報(bào)告,，評(píng)估Oxanimod會(huì)成為最好的S1P1R靶點(diǎn)藥物，即best-in-class,。 羅氏的Ocrelizumab則被業(yè)界寄予厚望,，尤其是6個(gè)月注射一次的便利性。臨床試驗(yàn)中,，羅氏直接將Ocrelizumab與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物Rebif（商品名：利比,，干擾素β-1a）做對(duì)比，發(fā)現(xiàn)ocrelizumab能夠更有效地預(yù)防病情復(fù)發(fā)并降低臨床殘疾進(jìn)程，還能顯著減少大腦MS病灶數(shù)量（疾病活動(dòng)區(qū),，核磁共振檢測(cè)）,。Ocrelizumab有望在2017年上市。 Biogen作為MS領(lǐng)域的霸主,，對(duì)該領(lǐng)域的研發(fā)沒(méi)有絲毫放松,。一方面，與艾伯維合作將達(dá)利珠單抗用于MS治療,，有望于2016年上市,。另一方面，積極研發(fā)獨(dú)特機(jī)制的抗LINGO-1抗體,，目前處于Ⅱ期臨床階段,。 國(guó)內(nèi)方面，由于亞洲國(guó)家多發(fā)性硬化癥發(fā)病率很低,，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)相對(duì)較小,。但近期也有一些科研機(jī)構(gòu)和研發(fā)公司開(kāi)始研究S1P1R靶點(diǎn)的新藥。 延伸>>> MS藥物發(fā)展里程碑 ★1993年,，拜耳上市了第一個(gè)rIFNβ-1b產(chǎn)品Betaseron,； ★1996年，Biogen上市了第一個(gè)rIFNβ-1a產(chǎn)品Avonex,； ★1996年,，Teva上市了后來(lái)最為暢銷的MS藥物醋酸格拉替雷Copaxone； ★2004年,，Biogen上市了首個(gè)MS治療單抗藥物那他珠單抗Tysabri,； ★2010年，諾華上市了首個(gè)S1P1R靶點(diǎn)藥物芬戈莫德Gilenya,； ★2014年,，Biogen上市了第一個(gè)長(zhǎng)效rIFNβ-1a產(chǎn)品Plegridy。 （本文作者系甘李藥業(yè)工藝總監(jiān)）
目前市場(chǎng)上主要有13個(gè)多發(fā)性硬化癥藥物（不包括仿制藥）,，筆者梳理了這13個(gè)藥物的基本情況（見(jiàn)表1）及近6年的銷售額數(shù)據(jù)（見(jiàn)圖2）,。以下筆者對(duì)部分重要品種的市場(chǎng)情況及趨勢(shì)進(jìn)行闡述與點(diǎn)評(píng)。 Copaxone（醋酸格拉替雷） 2015年銷售額：40.23億美元 企業(yè)：Teva/Takeda Copaxone是Teva最暢銷的藥物,，2014年專利到期,，但Teva在2013年及時(shí)推出了長(zhǎng)效版的Copaxone，從而很大程度上緩解了專利懸崖帶來(lái)的影響,。2015年,，Copaxone仍保持MS治療藥物的榜首位置，銷售額為40.23億美元,。 不過(guò),，Copaxone的榜首位置在2016年被Tecfidera取代是大概率事件。 Tecfidera（富馬酸二甲酯） 2015年銷售額：36.39億美元 企業(yè)：Biogen 富馬酸二甲酯原本是一種抑菌,、防潮防霉的工業(yè)原料,，被Biogen開(kāi)發(fā)成治療MS的藥物，完成了華麗轉(zhuǎn)身,。與其他藥物相比,，Tecfidera有更好的療效，以及最低的安全風(fēng)險(xiǎn),。 Tecfidera上市以來(lái),，一再刷新銷售預(yù)期，表現(xiàn)堪稱驚艷——其于2013年上市,，2014年銷售額就接近30億美元,。2015年,，其銷售額為36.39億美元。 Avonex（干擾素β-1a） 2015年銷售額：29.69億美元 企業(yè)：Biogen 干擾素原本是最常用的MS治療方案,，而今其市場(chǎng)份額卻被新型口服藥不斷蠶食,。Avonex在2014年達(dá)到銷售峰值后開(kāi)始下降，但短期內(nèi)仍是MS市場(chǎng)的重要參與者,。 Gilenya（芬戈莫德） 2015年銷售額：27.76億美元 企業(yè)：諾華 諾華的Gilenya是首個(gè)S1P1R靶點(diǎn)藥物,，2010年上市以來(lái)銷售額穩(wěn)定攀升，2015年銷售額27.76億美元,。該靶點(diǎn)作用機(jī)制新穎,，有較好的潛力。不過(guò),，Celgene花重金72億美元從Receptors買來(lái)的Oxanimod有望成為S1P1R靶點(diǎn)的best-in-class藥,，上市后將沖擊Gilenya的市場(chǎng)地位。 Rebif（干擾素β-1a） 2015年銷售額：20.21億美元 企業(yè)：默克 Rebif是默克最重要的MS藥物,，但隨著干擾素整體市場(chǎng)份額的下降，以及愈加激烈的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境,，Rebif前景黯淡,。 Tysabri（那他珠單抗） 2015年銷售額：18.86億美元 企業(yè)：Biogen Biogen的Tysabri是一種單克隆抗體藥物，經(jīng)歷了前幾年的快速增長(zhǎng),，2015年銷售額開(kāi)始下降,。Biogen也將Tecfidera口服片劑療法作為重點(diǎn)，Tysabri的銷售將持續(xù)下降,。 Betaseron（干擾素β-1b） 2015年銷售額：9.26億美元 企業(yè)：拜耳 拜耳的betaseron也是一種干擾素藥物,，且被報(bào)道具有很大的副作用，銷售也不如同類的Avonex和Rebif,。 HP Acthar Gel（促腎上腺皮質(zhì)激素） 2015年銷售額：10.37億美元 企業(yè)：Mallinckrodt Acthar是一種老藥,，是一種動(dòng)物提取的激素藥物。由于號(hào)稱具有特殊工藝壁壘,，價(jià)格一再猛漲,，但其對(duì)MS的治療效果一向頗受爭(zhēng)議。 HP Acthar Gel有多個(gè)適應(yīng)癥,，MS只是其中一個(gè),。由于Mallinckrodt收購(gòu)Questcor后沒(méi)有披露各適應(yīng)癥銷售額，所以筆者收錄的銷售數(shù)據(jù)為總銷售額,。但根據(jù)Questcor被收購(gòu)前披露的數(shù)據(jù)分析,，總銷售額中約有30%～35%用于多發(fā)性硬化癥。 Aubagio（特立氟胺） 2015年銷售額：9.79億美元 企業(yè)：賽諾菲 特立氟胺于2012年獲批上市,。雖然賽諾菲對(duì)其寄予厚望,，但Aubagio上市后表現(xiàn)不及預(yù)期,。2015年，Aubagio實(shí)現(xiàn)銷售額9.79億美元,，3年時(shí)間尚未進(jìn)入“重磅炸彈”行列,。 Ampyra（達(dá)伐吡啶） 2015年銷售額：4.18億美元 企業(yè)：Acorda Ampyra于2010年獲批上市，是唯一一個(gè)能改善病人行走方式的MS藥物,，市場(chǎng)份額不高但穩(wěn)定增長(zhǎng),，2015年銷售額為4.18億美元。 Pelgridy（長(zhǎng)效干擾素β-1a） 2015年銷售額：3.39億美元 企業(yè)：Biogen 雖然干擾素整體市場(chǎng)份額在下降,，Biogen仍然積極推出長(zhǎng)效化干擾素制劑Pelgridy,。Pelgridy有望成為MS治療領(lǐng)域最暢銷的干擾素產(chǎn)品。 藥物類別分析 多發(fā)性硬化癥藥物主要分為四大類：口服化學(xué)藥,、干擾素,、促腎上腺皮質(zhì)激素、單克隆抗體,。 口服MS化學(xué)藥物2015年銷售額118億美元,，市場(chǎng)份額56%，其中醋酸格拉替雷是最暢銷的MS藥物,。隨著2014年5月其專利到期,，新上市富馬酸二甲酯銷售迅速攀升，占據(jù)越來(lái)越多的市場(chǎng)份額,。2016年,，富馬酸二甲酯將登頂最暢銷的MS藥物。但是,，在MS領(lǐng)域,，并不會(huì)像丙肝領(lǐng)域索非布韋這樣的小分子新藥能夠完全取代干擾素的治療方案，干擾素在MS治療領(lǐng)域仍將占據(jù)重要地位,。 干擾素原本是最暢銷的MS藥物,，隨著醋酸格拉替雷和富馬酸二甲酯的上市，市場(chǎng)份額逐漸下降,。隨著2014年長(zhǎng)效干擾素β-1a的上市,，干擾素的市場(chǎng)份額將保持相對(duì)穩(wěn)定。干擾素市場(chǎng)中,，由于長(zhǎng)效干擾素給藥頻率縮短至每周一次,，市場(chǎng)份額將向長(zhǎng)效干擾素傾斜。 促腎上腺皮質(zhì)激素治療MS經(jīng)歷了諸多爭(zhēng)議,，總市場(chǎng)份額不大,，且只有萬(wàn)靈科一家生產(chǎn)。 單克隆抗體中，以那他珠單抗（Tysabri）為主角,，2015年該藥銷售額達(dá)到19億美元,。 企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局 Biogen是MS領(lǐng)域的霸主，旗下有4只MS藥物：干擾素Avonex,、長(zhǎng)效干擾素Plegridy,、富馬酸二甲酯Tecfidera和單抗藥物Tysabri。Biogen的市場(chǎng)份額穩(wěn)步上升,，2015年,，其MS藥物總銷售額達(dá)到88億美元，占到整個(gè)MS藥物市場(chǎng)份額的41.5%,。 Teva憑借最暢銷的MS藥物Copaxone,，2015年銷售額40億美元，市場(chǎng)份額為18.9%,。但隨著2014年5月Copaxone專利到期,，以及Tecfidera的凌厲攻勢(shì)，Teva在MS領(lǐng)域的份額將快速下降,。 諾華憑借fisrt-in-class的S1P1R靶點(diǎn)藥物芬戈莫德（Gilenya）,，2015年銷售額達(dá)到28億美元，市場(chǎng)份額為13%,。 此外,，拜耳、默克雪蘭諾則因干擾素整體銷售的萎縮,，市場(chǎng)份額逐步下降,。賽諾菲憑借特立氟胺Aubagio和阿倫單抗Lemtrada總計(jì)12億美元銷售額,，市場(chǎng)份額穩(wěn)步上升到6%,。 在研藥物進(jìn)展 多發(fā)性硬化癥藥物的主要在研藥物涵蓋了口服化學(xué)藥、單克隆抗體,、長(zhǎng)效干擾素等類別,。 Celgene于2015年7月以70億美元收購(gòu)了Receptos，一個(gè)主要目的就是后者在研的S1P1R靶點(diǎn)藥物Oxanimod,。據(jù)Celgene的報(bào)告,，評(píng)估Oxanimod會(huì)成為最好的S1P1R靶點(diǎn)藥物，即best-in-class,。 羅氏的Ocrelizumab則被業(yè)界寄予厚望,，尤其是6個(gè)月注射一次的便利性。臨床試驗(yàn)中,，羅氏直接將Ocrelizumab與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物Rebif（商品名：利比,，干擾素β-1a）做對(duì)比，發(fā)現(xiàn)ocrelizumab能夠更有效地預(yù)防病情復(fù)發(fā)并降低臨床殘疾進(jìn)程，還能顯著減少大腦MS病灶數(shù)量（疾病活動(dòng)區(qū),，核磁共振檢測(cè)）,。Ocrelizumab有望在2017年上市。 Biogen作為MS領(lǐng)域的霸主,，對(duì)該領(lǐng)域的研發(fā)沒(méi)有絲毫放松,。一方面，與艾伯維合作將達(dá)利珠單抗用于MS治療,，有望于2016年上市,。另一方面，積極研發(fā)獨(dú)特機(jī)制的抗LINGO-1抗體,，目前處于Ⅱ期臨床階段,。 國(guó)內(nèi)方面，由于亞洲國(guó)家多發(fā)性硬化癥發(fā)病率很低,，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)相對(duì)較小,。但近期也有一些科研機(jī)構(gòu)和研發(fā)公司開(kāi)始研究S1P1R靶點(diǎn)的新藥。 延伸>>> MS藥物發(fā)展里程碑 ★1993年,，拜耳上市了第一個(gè)rIFNβ-1b產(chǎn)品Betaseron,； ★1996年，Biogen上市了第一個(gè)rIFNβ-1a產(chǎn)品Avonex,； ★1996年,，Teva上市了后來(lái)最為暢銷的MS藥物醋酸格拉替雷Copaxone； ★2004年,，Biogen上市了首個(gè)MS治療單抗藥物那他珠單抗Tysabri,； ★2010年，諾華上市了首個(gè)S1P1R靶點(diǎn)藥物芬戈莫德Gilenya,； ★2014年,，Biogen上市了第一個(gè)長(zhǎng)效rIFNβ-1a產(chǎn)品Plegridy。 （本文作者系甘李藥業(yè)工藝總監(jiān)）
