多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性自身免疫性疾病,，屬于罕見病,，全世界有2000多萬患者。中國有3萬多確診患者,，但誤診率和未發(fā)現(xiàn)率均相當(dāng)高,。 從疾病分類看，多發(fā)性硬化癥多為復(fù)發(fā)性緩解性類型,，即RRMS,，已經(jīng)上市的MS藥物多針對這種類型。而對于原發(fā)漸進(jìn)性類型（即PPMS）和繼發(fā)漸進(jìn)性類型（即SPMS）,，則無有效的治療藥物,。 羅氏研發(fā)后期的ocrelizumab有望成為治療PPMS和SPMS的有效藥物,。與此同時，MS藥物市場格局和研發(fā)動態(tài)出現(xiàn)諸多變化,，本文將一一梳理,。 已上市藥物點評 2010年以來，多發(fā)性硬化癥市場經(jīng)歷了快速擴(kuò)容,，2015年MS市場規(guī)模達(dá)到206億美元,，近5年CAGR達(dá)到14.21%。 
目前市場上主要有13個多發(fā)性硬化癥藥物（不包括仿制藥）,，筆者梳理了這13個藥物的基本情況（見表1）及近6年的銷售額數(shù)據(jù)（見圖2）,。以下筆者對部分重要品種的市場情況及趨勢進(jìn)行闡述與點評。 
Copaxone（醋酸格拉替雷） 2015年銷售額：40.23億美元 企業(yè)：Teva/Takeda Copaxone是Teva最暢銷的藥物,，2014年專利到期,，但Teva在2013年及時推出了長效版的Copaxone，從而很大程度上緩解了專利懸崖帶來的影響,。2015年,，Copaxone仍保持MS治療藥物的榜首位置,，銷售額為40.23億美元,。 不過，Copaxone的榜首位置在2016年被Tecfidera取代是大概率事件,。 Tecfidera（富馬酸二甲酯） 2015年銷售額：36.39億美元 企業(yè)：Biogen 富馬酸二甲酯原本是一種抑菌,、防潮防霉的工業(yè)原料，被Biogen開發(fā)成治療MS的藥物,，完成了華麗轉(zhuǎn)身,。與其他藥物相比，Tecfidera有更好的療效,，以及最低的安全風(fēng)險,。 Tecfidera上市以來，一再刷新銷售預(yù)期,，表現(xiàn)堪稱驚艷——其于2013年上市,，2014年銷售額就接近30億美元。2015年,，其銷售額為36.39億美元,。 Avonex（干擾素β-1a） 2015年銷售額：29.69億美元 企業(yè)：Biogen 干擾素原本是最常用的MS治療方案，而今其市場份額卻被新型口服藥不斷蠶食,。Avonex在2014年達(dá)到銷售峰值后開始下降,，但短期內(nèi)仍是MS市場的重要參與者。 Gilenya（芬戈莫德） 2015年銷售額：27.76億美元 企業(yè)：諾華 諾華的Gilenya是首個S1P1R靶點藥物,，2010年上市以來銷售額穩(wěn)定攀升,，2015年銷售額27.76億美元,。該靶點作用機(jī)制新穎，有較好的潛力,。不過,，Celgene花重金72億美元從Receptors買來的Oxanimod有望成為S1P1R靶點的best-in-class藥，上市后將沖擊Gilenya的市場地位,。 Rebif（干擾素β-1a） 2015年銷售額：20.21億美元 企業(yè)：默克 Rebif是默克最重要的MS藥物,，但隨著干擾素整體市場份額的下降，以及愈加激烈的競爭環(huán)境,，Rebif前景黯淡,。 Tysabri（那他珠單抗） 2015年銷售額：18.86億美元 企業(yè)：Biogen Biogen的Tysabri是一種單克隆抗體藥物，經(jīng)歷了前幾年的快速增長,，2015年銷售額開始下降,。Biogen也將Tecfidera口服片劑療法作為重點，Tysabri的銷售將持續(xù)下降,。 
Betaseron（干擾素β-1b） 2015年銷售額：9.26億美元 企業(yè)：拜耳 拜耳的betaseron也是一種干擾素藥物,，且被報道具有很大的副作用，銷售也不如同類的Avonex和Rebif,。 HP Acthar Gel（促腎上腺皮質(zhì)激素） 2015年銷售額：10.37億美元 企業(yè)：Mallinckrodt Acthar是一種老藥,，是一種動物提取的激素藥物。由于號稱具有特殊工藝壁壘,，價格一再猛漲,，但其對MS的治療效果一向頗受爭議。 HP Acthar Gel有多個適應(yīng)癥,，MS只是其中一個,。由于Mallinckrodt收購Questcor后沒有披露各適應(yīng)癥銷售額，所以筆者收錄的銷售數(shù)據(jù)為總銷售額,。但根據(jù)Questcor被收購前披露的數(shù)據(jù)分析,，總銷售額中約有30%～35%用于多發(fā)性硬化癥。 Aubagio（特立氟胺） 2015年銷售額：9.79億美元 企業(yè)：賽諾菲 特立氟胺于2012年獲批上市,。雖然賽諾菲對其寄予厚望,，但Aubagio上市后表現(xiàn)不及預(yù)期。2015年,，Aubagio實現(xiàn)銷售額9.79億美元,，3年時間尚未進(jìn)入“重磅炸彈”行列。 Ampyra（達(dá)伐吡啶） 2015年銷售額：4.18億美元 企業(yè)：Acorda Ampyra于2010年獲批上市,，是唯一一個能改善病人行走方式的MS藥物,，市場份額不高但穩(wěn)定增長，2015年銷售額為4.18億美元。 Pelgridy（長效干擾素β-1a） 2015年銷售額：3.39億美元 企業(yè)：Biogen 雖然干擾素整體市場份額在下降,，Biogen仍然積極推出長效化干擾素制劑Pelgridy,。Pelgridy有望成為MS治療領(lǐng)域最暢銷的干擾素產(chǎn)品。 藥物類別分析 多發(fā)性硬化癥藥物主要分為四大類：口服化學(xué)藥,、干擾素,、促腎上腺皮質(zhì)激素、單克隆抗體,。 
口服MS化學(xué)藥物2015年銷售額118億美元,，市場份額56%，其中醋酸格拉替雷是最暢銷的MS藥物,。隨著2014年5月其專利到期,，新上市富馬酸二甲酯銷售迅速攀升，占據(jù)越來越多的市場份額,。2016年,，富馬酸二甲酯將登頂最暢銷的MS藥物。但是,，在MS領(lǐng)域,，并不會像丙肝領(lǐng)域索非布韋這樣的小分子新藥能夠完全取代干擾素的治療方案，干擾素在MS治療領(lǐng)域仍將占據(jù)重要地位,。 干擾素原本是最暢銷的MS藥物,，隨著醋酸格拉替雷和富馬酸二甲酯的上市，市場份額逐漸下降,。隨著2014年長效干擾素β-1a的上市,，干擾素的市場份額將保持相對穩(wěn)定,。干擾素市場中,，由于長效干擾素給藥頻率縮短至每周一次，市場份額將向長效干擾素傾斜,。 促腎上腺皮質(zhì)激素治療MS經(jīng)歷了諸多爭議,，總市場份額不大，且只有萬靈科一家生產(chǎn),。 單克隆抗體中,，以那他珠單抗（Tysabri）為主角，2015年該藥銷售額達(dá)到19億美元,。 企業(yè)競爭格局 Biogen是MS領(lǐng)域的霸主,，旗下有4只MS藥物：干擾素Avonex、長效干擾素Plegridy,、富馬酸二甲酯Tecfidera和單抗藥物Tysabri,。Biogen的市場份額穩(wěn)步上升，2015年,，其MS藥物總銷售額達(dá)到88億美元,，占到整個MS藥物市場份額的41.5%,。 Teva憑借最暢銷的MS藥物Copaxone，2015年銷售額40億美元,，市場份額為18.9%,。但隨著2014年5月Copaxone專利到期，以及Tecfidera的凌厲攻勢,，Teva在MS領(lǐng)域的份額將快速下降,。 
諾華憑借fisrt-in-class的S1P1R靶點藥物芬戈莫德（Gilenya），2015年銷售額達(dá)到28億美元,，市場份額為13%,。 此外，拜耳,、默克雪蘭諾則因干擾素整體銷售的萎縮,，市場份額逐步下降。賽諾菲憑借特立氟胺Aubagio和阿倫單抗Lemtrada總計12億美元銷售額,，市場份額穩(wěn)步上升到6%,。 在研藥物進(jìn)展 多發(fā)性硬化癥藥物的主要在研藥物涵蓋了口服化學(xué)藥、單克隆抗體,、長效干擾素等類別,。 
Celgene于2015年7月以70億美元收購了Receptos，一個主要目的就是后者在研的S1P1R靶點藥物Oxanimod,。據(jù)Celgene的報告,，評估Oxanimod會成為最好的S1P1R靶點藥物，即best-in-class,。 羅氏的Ocrelizumab則被業(yè)界寄予厚望,，尤其是6個月注射一次的便利性。臨床試驗中,，羅氏直接將Ocrelizumab與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物Rebif（商品名：利比,，干擾素β-1a）做對比，發(fā)現(xiàn)ocrelizumab能夠更有效地預(yù)防病情復(fù)發(fā)并降低臨床殘疾進(jìn)程,，還能顯著減少大腦MS病灶數(shù)量（疾病活動區(qū),，核磁共振檢測）。Ocrelizumab有望在2017年上市,。 Biogen作為MS領(lǐng)域的霸主,，對該領(lǐng)域的研發(fā)沒有絲毫放松。一方面,，與艾伯維合作將達(dá)利珠單抗用于MS治療,，有望于2016年上市。另一方面，積極研發(fā)獨(dú)特機(jī)制的抗LINGO-1抗體,，目前處于Ⅱ期臨床階段,。 國內(nèi)方面，由于亞洲國家多發(fā)性硬化癥發(fā)病率很低,，國內(nèi)市場相對較小,。但近期也有一些科研機(jī)構(gòu)和研發(fā)公司開始研究S1P1R靶點的新藥。 延伸>>> MS藥物發(fā)展里程碑 ★1993年,，拜耳上市了第一個rIFNβ-1b產(chǎn)品Betaseron,； ★1996年，Biogen上市了第一個rIFNβ-1a產(chǎn)品Avonex,； ★1996年,，Teva上市了后來最為暢銷的MS藥物醋酸格拉替雷Copaxone； ★2004年,，Biogen上市了首個MS治療單抗藥物那他珠單抗Tysabri,； ★2010年，諾華上市了首個S1P1R靶點藥物芬戈莫德Gilenya,； ★2014年,，Biogen上市了第一個長效rIFNβ-1a產(chǎn)品Plegridy。 （本文作者系甘李藥業(yè)工藝總監(jiān)）
目前市場上主要有13個多發(fā)性硬化癥藥物（不包括仿制藥）,，筆者梳理了這13個藥物的基本情況（見表1）及近6年的銷售額數(shù)據(jù)（見圖2）,。以下筆者對部分重要品種的市場情況及趨勢進(jìn)行闡述與點評。 Copaxone（醋酸格拉替雷） 2015年銷售額：40.23億美元 企業(yè)：Teva/Takeda Copaxone是Teva最暢銷的藥物,，2014年專利到期,，但Teva在2013年及時推出了長效版的Copaxone，從而很大程度上緩解了專利懸崖帶來的影響,。2015年,，Copaxone仍保持MS治療藥物的榜首位置,，銷售額為40.23億美元,。 不過，Copaxone的榜首位置在2016年被Tecfidera取代是大概率事件,。 Tecfidera（富馬酸二甲酯） 2015年銷售額：36.39億美元 企業(yè)：Biogen 富馬酸二甲酯原本是一種抑菌,、防潮防霉的工業(yè)原料，被Biogen開發(fā)成治療MS的藥物,，完成了華麗轉(zhuǎn)身,。與其他藥物相比，Tecfidera有更好的療效,，以及最低的安全風(fēng)險,。 Tecfidera上市以來，一再刷新銷售預(yù)期,，表現(xiàn)堪稱驚艷——其于2013年上市,，2014年銷售額就接近30億美元。2015年,，其銷售額為36.39億美元,。 Avonex（干擾素β-1a） 2015年銷售額：29.69億美元 企業(yè)：Biogen 干擾素原本是最常用的MS治療方案，而今其市場份額卻被新型口服藥不斷蠶食,。Avonex在2014年達(dá)到銷售峰值后開始下降,，但短期內(nèi)仍是MS市場的重要參與者。 Gilenya（芬戈莫德） 2015年銷售額：27.76億美元 企業(yè)：諾華 諾華的Gilenya是首個S1P1R靶點藥物,，2010年上市以來銷售額穩(wěn)定攀升,，2015年銷售額27.76億美元,。該靶點作用機(jī)制新穎，有較好的潛力,。不過,，Celgene花重金72億美元從Receptors買來的Oxanimod有望成為S1P1R靶點的best-in-class藥，上市后將沖擊Gilenya的市場地位,。 Rebif（干擾素β-1a） 2015年銷售額：20.21億美元 企業(yè)：默克 Rebif是默克最重要的MS藥物,，但隨著干擾素整體市場份額的下降，以及愈加激烈的競爭環(huán)境,，Rebif前景黯淡,。 Tysabri（那他珠單抗） 2015年銷售額：18.86億美元 企業(yè)：Biogen Biogen的Tysabri是一種單克隆抗體藥物，經(jīng)歷了前幾年的快速增長,，2015年銷售額開始下降,。Biogen也將Tecfidera口服片劑療法作為重點，Tysabri的銷售將持續(xù)下降,。 Betaseron（干擾素β-1b） 2015年銷售額：9.26億美元 企業(yè)：拜耳 拜耳的betaseron也是一種干擾素藥物,，且被報道具有很大的副作用，銷售也不如同類的Avonex和Rebif,。 HP Acthar Gel（促腎上腺皮質(zhì)激素） 2015年銷售額：10.37億美元 企業(yè)：Mallinckrodt Acthar是一種老藥,，是一種動物提取的激素藥物。由于號稱具有特殊工藝壁壘,，價格一再猛漲,，但其對MS的治療效果一向頗受爭議。 HP Acthar Gel有多個適應(yīng)癥,，MS只是其中一個,。由于Mallinckrodt收購Questcor后沒有披露各適應(yīng)癥銷售額，所以筆者收錄的銷售數(shù)據(jù)為總銷售額,。但根據(jù)Questcor被收購前披露的數(shù)據(jù)分析,，總銷售額中約有30%～35%用于多發(fā)性硬化癥。 Aubagio（特立氟胺） 2015年銷售額：9.79億美元 企業(yè)：賽諾菲 特立氟胺于2012年獲批上市,。雖然賽諾菲對其寄予厚望,，但Aubagio上市后表現(xiàn)不及預(yù)期。2015年,，Aubagio實現(xiàn)銷售額9.79億美元,，3年時間尚未進(jìn)入“重磅炸彈”行列。 Ampyra（達(dá)伐吡啶） 2015年銷售額：4.18億美元 企業(yè)：Acorda Ampyra于2010年獲批上市,，是唯一一個能改善病人行走方式的MS藥物,，市場份額不高但穩(wěn)定增長，2015年銷售額為4.18億美元。 Pelgridy（長效干擾素β-1a） 2015年銷售額：3.39億美元 企業(yè)：Biogen 雖然干擾素整體市場份額在下降,，Biogen仍然積極推出長效化干擾素制劑Pelgridy,。Pelgridy有望成為MS治療領(lǐng)域最暢銷的干擾素產(chǎn)品。 藥物類別分析 多發(fā)性硬化癥藥物主要分為四大類：口服化學(xué)藥,、干擾素,、促腎上腺皮質(zhì)激素、單克隆抗體,。 口服MS化學(xué)藥物2015年銷售額118億美元,，市場份額56%，其中醋酸格拉替雷是最暢銷的MS藥物,。隨著2014年5月其專利到期,，新上市富馬酸二甲酯銷售迅速攀升，占據(jù)越來越多的市場份額,。2016年,，富馬酸二甲酯將登頂最暢銷的MS藥物。但是,，在MS領(lǐng)域,，并不會像丙肝領(lǐng)域索非布韋這樣的小分子新藥能夠完全取代干擾素的治療方案，干擾素在MS治療領(lǐng)域仍將占據(jù)重要地位,。 干擾素原本是最暢銷的MS藥物,，隨著醋酸格拉替雷和富馬酸二甲酯的上市，市場份額逐漸下降,。隨著2014年長效干擾素β-1a的上市,，干擾素的市場份額將保持相對穩(wěn)定,。干擾素市場中,，由于長效干擾素給藥頻率縮短至每周一次，市場份額將向長效干擾素傾斜,。 促腎上腺皮質(zhì)激素治療MS經(jīng)歷了諸多爭議,，總市場份額不大，且只有萬靈科一家生產(chǎn),。 單克隆抗體中,，以那他珠單抗（Tysabri）為主角，2015年該藥銷售額達(dá)到19億美元,。 企業(yè)競爭格局 Biogen是MS領(lǐng)域的霸主,，旗下有4只MS藥物：干擾素Avonex、長效干擾素Plegridy,、富馬酸二甲酯Tecfidera和單抗藥物Tysabri,。Biogen的市場份額穩(wěn)步上升，2015年,，其MS藥物總銷售額達(dá)到88億美元,，占到整個MS藥物市場份額的41.5%,。 Teva憑借最暢銷的MS藥物Copaxone，2015年銷售額40億美元,，市場份額為18.9%,。但隨著2014年5月Copaxone專利到期，以及Tecfidera的凌厲攻勢,，Teva在MS領(lǐng)域的份額將快速下降,。 諾華憑借fisrt-in-class的S1P1R靶點藥物芬戈莫德（Gilenya），2015年銷售額達(dá)到28億美元,，市場份額為13%,。 此外，拜耳,、默克雪蘭諾則因干擾素整體銷售的萎縮,，市場份額逐步下降。賽諾菲憑借特立氟胺Aubagio和阿倫單抗Lemtrada總計12億美元銷售額,，市場份額穩(wěn)步上升到6%,。 在研藥物進(jìn)展 多發(fā)性硬化癥藥物的主要在研藥物涵蓋了口服化學(xué)藥、單克隆抗體,、長效干擾素等類別,。 Celgene于2015年7月以70億美元收購了Receptos，一個主要目的就是后者在研的S1P1R靶點藥物Oxanimod,。據(jù)Celgene的報告,，評估Oxanimod會成為最好的S1P1R靶點藥物，即best-in-class,。 羅氏的Ocrelizumab則被業(yè)界寄予厚望,，尤其是6個月注射一次的便利性。臨床試驗中,，羅氏直接將Ocrelizumab與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物Rebif（商品名：利比,，干擾素β-1a）做對比，發(fā)現(xiàn)ocrelizumab能夠更有效地預(yù)防病情復(fù)發(fā)并降低臨床殘疾進(jìn)程,，還能顯著減少大腦MS病灶數(shù)量（疾病活動區(qū),，核磁共振檢測）。Ocrelizumab有望在2017年上市,。 Biogen作為MS領(lǐng)域的霸主,，對該領(lǐng)域的研發(fā)沒有絲毫放松。一方面,，與艾伯維合作將達(dá)利珠單抗用于MS治療,，有望于2016年上市。另一方面，積極研發(fā)獨(dú)特機(jī)制的抗LINGO-1抗體,，目前處于Ⅱ期臨床階段,。 國內(nèi)方面，由于亞洲國家多發(fā)性硬化癥發(fā)病率很低,，國內(nèi)市場相對較小,。但近期也有一些科研機(jī)構(gòu)和研發(fā)公司開始研究S1P1R靶點的新藥。 延伸>>> MS藥物發(fā)展里程碑 ★1993年,，拜耳上市了第一個rIFNβ-1b產(chǎn)品Betaseron,； ★1996年，Biogen上市了第一個rIFNβ-1a產(chǎn)品Avonex,； ★1996年,，Teva上市了后來最為暢銷的MS藥物醋酸格拉替雷Copaxone； ★2004年,，Biogen上市了首個MS治療單抗藥物那他珠單抗Tysabri,； ★2010年，諾華上市了首個S1P1R靶點藥物芬戈莫德Gilenya,； ★2014年,，Biogen上市了第一個長效rIFNβ-1a產(chǎn)品Plegridy。 （本文作者系甘李藥業(yè)工藝總監(jiān)）
