《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》規(guī)定：“應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行評價，允許企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行評價,。采用體外溶出度試驗(yàn)方法進(jìn)行評價的品種,，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評價。” 　　一時間業(yè)界出現(xiàn)了“溶出派”和“BE派”兩大陣營的對峙,，“究竟誰才是臨床療效一致性的金標(biāo)準(zhǔn)”也引發(fā)了諸多探討,。在4月21-22日召開的第六屆亞洲仿制藥國際峰會上，多位業(yè)內(nèi)專家就如何正確看待體外溶出與BE試驗(yàn)給出了各自的答案,。 　　溶出試驗(yàn)還是BE試驗(yàn) 　　目前,，國際上多采用BE試驗(yàn)作為仿制藥物上市的批準(zhǔn)證據(jù)。盡管體外溶出試驗(yàn)具有操作方便快捷,、花費(fèi)少,、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，并且具備潛在的BE試驗(yàn)預(yù)測力,，但其并不一定能真實(shí)反映體內(nèi)生物等效性,。 　　多位與會專家均表示，進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)最重要的目的在于提高體內(nèi)BE試驗(yàn)的成功率。體外溶出一致,，體內(nèi)生物等效的概率會大大提高,；體外溶出不一致，也可能會出現(xiàn)體內(nèi)生物等效的情況,。在對藥物體內(nèi)吸收機(jī)理足夠了解的條件下,，企業(yè)也可以在體外溶出不一致的情況下進(jìn)入BE試驗(yàn)，最理想的情況是在進(jìn)入BE試驗(yàn)之前就確保體外多條溶出曲線做到一致,。 　　 “四個溶出介質(zhì)中,，兩個一致兩個不一致，關(guān)鍵在于判斷哪條溶出曲線更有預(yù)測力,，具有什么樣的生理含義,。”中國藥科大學(xué)教授楊勁認(rèn)為，如果企業(yè)竭盡全力后發(fā)現(xiàn)溶出曲線依然存在不確定性,，可以考慮進(jìn)入BE試驗(yàn),。他強(qiáng)調(diào)，體外溶出只是人體生物等效的指標(biāo)之一,，每一種檢測方法各有利弊，很難用單一的檢測方法解決所有的問題,，企業(yè)要善于利用各種工具組合起來解決不同的問題,。 　　越洋醫(yī)藥開發(fā)有限公司董事長聞曉光表示：“不要機(jī)械地理解為四條曲線，做得越多,，進(jìn)入BE試驗(yàn)的時候心里越有底,，我鼓勵企業(yè)嘗試在各個介質(zhì)條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，這是為我們自己好,。” 　　此外,，楊勁還提示，要特別關(guān)注藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）,、最大血藥濃度（Cmax）,、達(dá)峰時間（Tmax）等關(guān)鍵指標(biāo)的變異值，估算試驗(yàn)的偶然變異和制劑間的差異,，有助于確定正式試驗(yàn)的樣本例數(shù),，以便企業(yè)判斷BE試驗(yàn)的相關(guān)預(yù)算。 　　BE試驗(yàn)豁免有難度 　　 “仿制藥和原研藥在原料輔料,、處方工藝方面的差異,，設(shè)計不合理，試驗(yàn)執(zhí)行等多種因素都可能造成BE試驗(yàn)失敗,。”對此,，楊勁建議企業(yè)多討論、多交流，試驗(yàn)前要對暴露水平影響敏感因素進(jìn)行預(yù)估和控制,，預(yù)先演練試驗(yàn)過程,，從而更好地磨合研究隊(duì)伍，“依據(jù)預(yù)BE試驗(yàn)結(jié)果,，對比原研藥和仿制藥的體外釋放特點(diǎn)和體內(nèi)藥時曲線特點(diǎn),，理解藥物吸收機(jī)理，明確限速步驟,，同時對體內(nèi)AUC,、峰濃度、變異等影響分開討論,，進(jìn)一步優(yōu)化處方工藝,。” 　　然而，無論從時間上還是資金上來看,，BE試驗(yàn)都為企業(yè)帶來了不小的壓力,。CFDA于4月8日下發(fā)的《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則（征求意見稿）》規(guī)定，符合豁免生物等效性試驗(yàn)原則的品種,，允許采取體外溶出度方法進(jìn)行一致性評價,，具體品種名單由CFDA另行公布。 　　 “這提示我們,，有些藥物是否可以通過體外足夠多的試驗(yàn)盡量減少體內(nèi)試驗(yàn),，達(dá)到豁免標(biāo)準(zhǔn)？”中山大學(xué)藥物制劑工程研究中心主任吳傳斌教授建議,， 采取BCS1類藥物首選申請BE豁免的策略,，BCS3類藥物在做好體外一致的情況下，特別是15min溶出大于85%的品種,，應(yīng)爭取做到BE試驗(yàn)十拿九穩(wěn),。 　　不過，華力康生物科技有限公司執(zhí)行董事兼首席科學(xué)官王澤人博士提出了疑問,，“基于BCS1類的生物豁免需要滿足三個條件,，高溶解性和快速溶出相對較容易證明，關(guān)鍵是高滲透性,，如果申報資料的英文說明書或者FDA生物等效性指導(dǎo)原則上標(biāo)明該藥物的絕對生物利用度是100%,，是否還需要每家企業(yè)做滲透性驗(yàn)證試驗(yàn)？” 　　據(jù)一位熟悉國外仿制藥研發(fā)的業(yè)內(nèi)人士介紹,，測定藥物滲透性的試驗(yàn)難度很大,，不容易找到具備相關(guān)儀器和技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室，并且花費(fèi)的成本與BE試驗(yàn)相差無幾,。“雖然FDA在2015年5月把生物等效豁免拓展至BCS3類藥物,，看上去口子更寬了,，但借鑒其申請及批準(zhǔn)BE試驗(yàn)豁免藥物的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，國內(nèi)BE試驗(yàn)豁免落地還是存在一定的難度,。” 　　評估風(fēng)險很關(guān)鍵 　　在北京金城海創(chuàng)生物科技有限公司CEO王海盛看來,，不同品種本身的特性也為BE試驗(yàn)的成功與否帶來了不確定性，比如有些品種只要能夠控制批次之間的差異,，通過BE試驗(yàn)的概率就很高,；有些品種即使能夠保證體外溶出一致，BE試驗(yàn)仍然存在很高的失敗風(fēng)險,，所以企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮參比制劑確定,、BE試驗(yàn)成功率較高的品種。“希望國內(nèi)企業(yè)一方面可以積極主動參與一致性評價,，另一方面借助行業(yè)協(xié)會的力量抱團(tuán)形成統(tǒng)一的聲音,，解決進(jìn)口替代和醫(yī)保支付可及性的問題。” 　　據(jù)了解,，在四條溶出曲線一致的情況下,，美國市場一次性通過BE試驗(yàn)的成功率在50%左右，如果前期進(jìn)行的預(yù)BE試驗(yàn)?zāi)軌蛉〉贸晒?，正式BE試驗(yàn)成功率可以提高到80%,。 　　有專家指出，即使把原研藥與原研藥進(jìn)行比較,，也會存在一定概率等效藥品不等效的現(xiàn)象,。為了避免這種情況，建議企業(yè)依據(jù)風(fēng)險高低做好頂層設(shè)計,，明確執(zhí)行路徑和關(guān)鍵步驟。“以往100%通過BE試驗(yàn)的現(xiàn)象不復(fù)存在了,，企業(yè)要做好有可能會失敗的心理準(zhǔn)備,。”