一直以來,，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療在臨床上應用廣泛,。自 2007 年 TRION 研究和 2009 年 PLATO 研究結果出來后,，普拉格雷和兩種新型 P2Y12 受體抑制劑被應用于臨床并引起廣泛的探討和爭議。
與氯吡格雷相比,，替格瑞洛和普拉格雷的抗栓能力更強,，而且出血風險較低,，因此臨床上把氯吡格雷改為替格瑞洛或普拉格雷稱為升階治療；反之,，把替格瑞洛或普拉格雷改為氯吡格雷稱為降階治療,。在 2018 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師年會上,，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院心內科曾秋棠教授介紹了 P2Y12 受體抑制劑的升階與降階治療。
P2Y12 受體抑制劑的升階與降階治療概況
1,、P2Y12 受體抑制劑間相互轉換非常常見
無論在歐洲,、美國還是國內，院內抗血小板治療中都存在轉換現(xiàn)象,。在院外也存在這種現(xiàn)象,，出院后 90% 的藥物轉換都是將替格瑞洛轉換為氯吡格雷。
2,、氯吡格雷與替格瑞洛相互轉換的原因
氯吡格雷轉換為替格瑞洛的原因是在使用氯吡格雷后有殘存血小板的高反應性,，或臨床上出現(xiàn)血栓事件。將替格瑞洛轉化為氯吡格雷的原因是,，應用以后有高出血風險,、有呼吸困難副作用發(fā)生，費用過高,，以及替格瑞洛一天兩次帶來的較差的藥物依從性,。
3、P2Y12 受體抑制劑的換藥策略
2017 年歐洲 ESC DAPT 指南建議,，如果在急性期將氯吡格雷轉換為替格瑞洛或普拉格雷,，都要有負荷劑量的轉換。比如將氯吡格雷轉換為替格瑞洛要有 180 mg 的負荷劑量,，替格瑞洛轉換為氯吡格雷也要有 600 mg 的負荷劑量,。但是，在慢性期將氯吡格雷轉化為替格瑞洛,，需要替格瑞洛 90 mg 的負荷劑量,，反之從替格瑞洛轉為氯吡格雷也需要氯吡格雷 600 mg 的負荷劑量,。
P2Y12 受體抑制劑的升階治療
1,、相關臨床研究
PLATO 研究中替格瑞洛組有 46% 的患者之前使用過氯吡格雷,，再次反映出轉換是非常常見的現(xiàn)象,。結果是,，替格瑞洛組最后降低血栓風險發(fā)生率方面明顯優(yōu)于氯吡格雷組,；但從亞組分析,，對于入組前已使用阿司匹林和氯吡格雷治療的人群，氯吡格雷和替格瑞洛組治療無差異,。真正的差異來自于入組前僅使用阿司匹林或沒有使用抗血小板藥物的人群,。
一項來自國外的 meta 分析納入 7 個研究的的 16431 例 ACS 患者，發(fā)現(xiàn)從氯吡格雷轉換為替格瑞洛后 MACE 事件顯著降低,，但是出血風險顯著增高,。
CHARISMA 研究顯示,，亞洲 ACS 患者抗血小板治療中出血風險顯著高于歐美人群,，缺血風險相對偏低?？梢妼τ谡麄€東亞人群,，抗栓治療實際上是出血的誘因之一。因此,，在臨床上抗栓治療要注意出血和缺血之間的平衡,。還必須考慮到藥物在不同種族間的差異。
TRION-TIMI 的 38 例研究中,，僅在 1 個月內時,，應用普拉格雷患者支架內血栓風險較應用氯吡格雷患者顯著降低，此后兩組的風險差異變化不大,。說明新型 P2Y12 受體抑制劑缺血發(fā)揮最大保護作用的時間是在 1 個月內,。
2、新一代 DES 支架對升階治療的影響
此外,，新一代 DES 支架顯著降低支架內血栓風險,，相對于古老的第一代支架或金屬支架，改進的新一代的 DES 優(yōu)點在于顯著降低支架內血栓的風險,?？紤]到數(shù)據(jù)提供的統(tǒng)計學差異，使用新一代 DES 支架的患者抗栓方案是否和原來一樣,，在升階轉換時就需要權衡獲益和風險，進行個體化的治療,。CHANGE DAPT 研究提示,，使用新一代藥物洗脫支架以后,，一組使用氯吡格雷,、一組使用替格瑞洛，結果發(fā)現(xiàn)氯吡格雷較替格瑞洛具有更佳的臨床凈獲益,，同時發(fā)現(xiàn)氯吡格雷相比替格瑞洛擁有更低的出血風險,。
3、升階轉換需權衡獲益與風險,，采取個體化治療
針對臨床抗栓個體化治療必須執(zhí)行的原則,，2017 年 ESC DAPT 指南指出,，對于既往服用過氯吡格雷的 ACS 患者,，推薦在入院早期換用替格瑞洛,，提倡升階治療,。這個指南相對比較激進,，例如因為種族的差異,、新的藥型等因素升階并不是必需的,，應基于不同的情況進行個體化推薦,。
4、升階轉換預測因素
哪些預測因素有助于提高臨床升階治療的療效呢,？TRANSLATE-ACS 研究發(fā)現(xiàn)傾向于升階治療患者擁有以下特點：年輕,、男性,、經濟狀況好,、體重大,、STEMI,；既往無 CABG 和卒中/TIA,；未合并 PAD,、心衰,、房顫；ACTION 死亡評分低,，出血評分低,。從患者疾病的角度看，升階治療的疾病特點為：PCI 前 TIMI 血流 0/1 級,、支架內血栓,、DES、長支架,，使用 GP IIb/IIIa 受體拮抗劑者；出院不使用抗凝藥患者,。
P2Y12 受體抑制劑的降階治療
1,、TOPIC 研究采用了 PCI 后 1 個月降階治療方案
TOPIC 研究中,，入選的患者先經過替格瑞洛強化抗栓治療，然后隨機分為兩組,，一組轉換為氯吡格雷進行降階治療,，一組持續(xù)使用替格瑞洛。最后轉換組的臨床獲益明顯優(yōu)于不轉化組,，同樣出血風險轉換組明顯低于持續(xù)替格瑞洛組。所以 TOPIC 研究針對降階治療的療效解答了我們臨床的疑問,。?
2,、TROPICAL-ACS 研究采用了出院后 7 天轉換治療策略
第二個 TROPICAL-ACS 研究,，是在 ACS 患者評估血小板功能檢測指導下進行轉換的，一組持續(xù)使用普拉格雷,，另一組使用 7 天普拉格雷后再使用氯吡格雷，如果存在 PFT 高反應性再次轉換為普拉格雷,。研究結果顯示,，轉換組在卒中、心梗,、心血管死亡發(fā)生率方面相比不轉換組有優(yōu)勢,。從安全角度出發(fā),，轉換組擁有較低的出血的風險發(fā)生率,，雖然統(tǒng)計學上沒有差異，但是轉換組至少有降低出血的趨勢,。
3,、SWAP 4 研究設計
SWAP 4 研究將 80 例冠心病患者隨機分為 4 組，第 1 組持續(xù)使用替格瑞洛,；第 2 組在 24 h 后改為氯吡格雷負荷劑量，隨后維持 75 mg 劑量,；第 3 組則在 12 h 后改為氯吡格雷負荷劑量,，隨后 75 mg 維持劑量,；第 4 組是 24 h 后轉換為氯吡格雷,。VerifyNow 檢測 P2Y12 反應單位,，與 24 h 后給予氯吡格雷 75 mg 相比,，12 h 后給予氯吡格雷 600 mg 主要 PRU 較低,，在 2 小時和 24 小時有顯著差異；24 小時后給予氯吡格雷 600 mg 組和 24 小時后給予氯吡格雷 75 mg 組的 PRU 相似,，包括轉換后 48 小時,。這個研究結果提示，如果要轉換就盡早轉,，效果可能更佳,。從 LTA 檢測最大血小板聚集率也得到相似的結果；VASP 檢測血小板反應指數(shù)同樣提示盡早給予氯吡格雷能夠達到最佳的效果,。
4,、降階轉換預測因素
在臨床中傾向于降階治療的病人有以下特點：年齡大、女性,、經濟狀況差,、體重低；既往卒中/TIA,、PAD,、心衰、糖尿病,、房顫病史,；入院時心源性休克,、ACTION 死亡評分高、出血評分高,；出院時需要使用抗凝藥,。傾向于降階治療的疾病特點：未使用 GP IIb/IIIa 受體拮抗劑，出院需使用抗凝藥,。
小結
臨床上 P2Y12 受體抑制劑相互轉換非常常見,。抗栓治療應尋求缺血和出血的平衡,，而不是一味追求強效,。升階治療對于年輕、男性,、STEMI,、血栓負荷重，既往無 CABG,、卒中/TIA,、PAD、心衰,、房顫等復雜疾病史病人可能更合適,。降階治療對于年齡大,、女性,、體重低，既往有卒中/TIA,、PAD,、心衰、糖尿病,、房顫病史,、入院時心源性休克、出院需使用抗凝藥的病人可能更適合,。精確定位升階,、降階治療，個體化治療是原則,。
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