生物能量饑餓效應(yīng)是心衰領(lǐng)域的一項新學(xué)說,。在心衰進(jìn)展過程中,，能量攝取、轉(zhuǎn)移及利用,，代謝組學(xué)結(jié)構(gòu)等方面異常損害了相關(guān)組織結(jié)構(gòu)功能的完整性,。事實上，除了心肌組織,，外周組織及其他器官也受代謝衰竭影響而出現(xiàn)分解—合成代謝通路廣泛性異常,，導(dǎo)致組織消耗，最終出現(xiàn)惡病質(zhì)。而來自于肌肉與脂肪組織的代謝反饋進(jìn)一步加重了心肌勞損,。
臨床上,，病情穩(wěn)定的代償性心衰患者存活時間越長，就越容易出現(xiàn)慢性代謝綜合征,，并進(jìn)行性加重,。本文將著重回顧近期心衰領(lǐng)域心肌及系統(tǒng)代謝紊亂研究方面的進(jìn)展，并對以代謝組學(xué)為靶向的特異性心衰治療方案進(jìn)行小結(jié),。
一,、心衰過程中的外周代謝組學(xué)
隨著人們加深代謝方面的認(rèn)識，研究者認(rèn)為心衰是一種系統(tǒng)性,、多器官綜合征,。心衰病理生理學(xué)的本質(zhì)特征包括外周反射途徑反饋信號激活、多激素通路全身性紊亂及整體性代謝失衡,。
“全身性代謝組學(xué)”觀點不僅影響到心衰病理生理學(xué),，也影響心衰臨床治療。
包括炎癥反應(yīng),、胰島素抵抗,、合成代謝減弱及氧自由基堆積在內(nèi)的信號通路不僅影響心肌組織，也表現(xiàn)出全身性外周作用,。這種外周代謝紊亂加重了心衰主要癥狀,，并加速疾病進(jìn)程。
更為重要的是,，改善底物利用,、提高能量利用率的特異性代謝療法不僅可以改善心肌狀況，也可影響外周組織——其中骨骼肌組織受到的影響最大,，除此之外,，脂肪及骨骼亦有涉及。下面分條細(xì)述,。
1.合成代謝衰竭
總體來看,，充血性心衰（CHF）出現(xiàn)的代謝紊亂可概括為全身性分解—合成失衡，此時合成代謝途徑受阻,，出現(xiàn)衰竭,，而分解代謝途徑占據(jù)主導(dǎo)地位。在分子生物學(xué)方面,，合成代謝受阻所涉及的信號通路較多,。
2.胰島素抵抗
胰島素除了降糖作用外，還能提供強(qiáng)大的促合成代謝信號,，其作用機(jī)制為抑制分解基因,、激活轉(zhuǎn)錄因子4（CREB2），另一方面,，胰島素與全身氨基酸代謝控制通路具有互補(bǔ)作用,。
由于蛋白質(zhì)合成反應(yīng)受阻及蛋白質(zhì)水解增加，超過50%的心衰患者會出現(xiàn)氨基酸及胰島素刺激相關(guān)的合成反應(yīng)減退,。而在非糖尿病患者群體中,，心衰進(jìn)展過程中出現(xiàn)的胰島素抵抗與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)，而且可以預(yù)測患者的心功能及肌肉功能,。
除此之外,，胰島素抵抗不僅是預(yù)測生存率的獨立因素之一，也是心衰病理生理中代謝方面的主要特點,。而多信號通路之間復(fù)雜的相互作用促進(jìn)了胰島素抵抗,，包括神經(jīng)激素激活（兒茶酚胺）、炎癥細(xì)胞因子（TNF-α）,、氧化應(yīng)激（ROS）及血流動力學(xué)損傷（組織低灌注）,。
受損的胰島素通路反過來通過多種機(jī)制促進(jìn)心衰進(jìn)展，包括影響代謝能量效率,、組織纖維化,、凋亡及脂毒性等。
3.生長激素抵抗
生長激素（GH）胰島素樣生長因子- 1（IGF-1）軸是合成代謝的關(guān)鍵性信號調(diào)節(jié)通路,，而IGF-1是Akt/mTOR的下游調(diào)節(jié)因子,。已有研究者指出心衰患者會出現(xiàn)獲得性GH抵抗，通常表現(xiàn)為GH升高,、IGF-1降低,。
與非惡病質(zhì)患者及健康人群相比，體重顯著降低的CHF患者體內(nèi)GH升高3倍,，而IGF-1水平降低,，這點在惡病質(zhì)心衰患者群體尤為明顯。而這種GH抵抗或可解釋為什么一些以GH藥物治療CHF效果收效甚微,。
4.促蛋白合成類固醇的代謝
心衰患者經(jīng)常會出現(xiàn)促蛋白合成類固醇的代謝缺陷,，如硫酸脫氫表雄酮、睪酮及IGF-1合成水平降低,。而這種促蛋白合成類固醇的代謝紊亂會轉(zhuǎn)化為心衰患者的運動能力下降及相關(guān)癥狀惡化,。每種同化激素水平降低都會獨立影響心衰預(yù)后，超過一種時會有加性效應(yīng),。
CHF患者會出現(xiàn)一系列激素水平紊亂,，包括生長素釋放肽、瘦素,、抵抗素,、脂聯(lián)素及利鈉肽等。例如控制人體食欲的海馬區(qū)域受到瘦素、食欲肽等激素的調(diào)節(jié),，這或可解釋心衰患者為何食欲減退,。上述現(xiàn)象進(jìn)一步加劇了心衰患者的能量供需紊亂。
二,、心衰過程中的組織消耗
分解代謝在整體上的凈優(yōu)勢造成了心衰患者系統(tǒng)性組織消耗增多,，其中骨骼肌消耗是與臨床最密切的一個方面，骨骼及脂肪也會受到影響,。而作為全身性組織消耗的結(jié)果,，心衰患者體重減低可作為分解代謝優(yōu)勢的臨床表現(xiàn)及疾病進(jìn)展的指征。
1.骨骼肌組織
骨骼肌是體力活動的重要效應(yīng)器官,，也是身體最大的氨基酸“儲藏池”,。有兩個有關(guān)骨骼肌的問題需要解決：
（1）能量代謝受損會影響其收縮功能；
（2）通過結(jié)構(gòu)能量代謝平衡體內(nèi)氨基酸池,。
實際上,，廣義上的代謝性心肌病以氧化能力降低、底物利用率降低及能量轉(zhuǎn)移水平降低為特點,，并存在全身性分解—合成代謝失衡,。學(xué)術(shù)界現(xiàn)建議將其納入心衰范疇。
過氧化物酶增殖體激活受體α,、β及γ在心臟及骨骼肌能量代謝調(diào)節(jié)中起核心作用,。通過誘導(dǎo)共激活因子PCGC-α破壞其調(diào)節(jié)作用與肌肉氧化能力降低相關(guān)。有研究指出心衰過程中,，全身循環(huán)及骨骼肌都存在促炎因子水平升高,，包括TNF-β、IL-6及IL-1β,。
上述因子會觸發(fā)多個信號級聯(lián)反應(yīng),，如通過增加解偶聯(lián)蛋白激活、胰島素抵抗,、生長激素抑制和分解代謝活化等機(jī)制誘導(dǎo)一氧化氮合酶活性,、促ROS積累、損害收縮功能及降低能量效率,。
肌生成抑制蛋白是TGF-β家族的一個細(xì)胞因子,，作為一個潛在的肌肉生長調(diào)節(jié)因子，得到了越來越多的關(guān)注,。其高表達(dá)于骨骼?。辉谛募〖爸镜捅磉_(dá),，但是可以通過誘導(dǎo)提高表達(dá)水平,。心衰過程中的肌生成抑制蛋白溢出可能引起了纖維類型轉(zhuǎn)移,、胰島素抵抗及骨骼肌消耗。
骨骼肌氨基酸池正常狀態(tài)為一種動態(tài)平衡,，但是心衰破壞了這一平衡——68%的心衰患者出現(xiàn)肌肉萎縮,，這一過程要早于體重減輕。而且通過骨骼肌萎縮,，我們可以更好的解釋心衰患者的疲勞,、運動受限及呼吸困難等癥狀,。
2.脂肪組織
心衰過程中,，脂肪組織代謝作用不容忽視。脂肪組織的多個信號通路可影響代謝,，引起能量消耗,、胰島素抵抗等。脂肪組織分解代謝作用較為顯著,，主要原因包括以下方面：
（1）兒茶酚胺可激活腺苷酸活化酶,，增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）合成，促進(jìn)脂肪分解,。
（2）TNF—α可通過絲裂原活化蛋白激酶p44/42,、JNK誘導(dǎo)脂肪分解，另外TNF—α可以減弱胰島素介導(dǎo)的抗脂聯(lián)信號通路,，并與其他脂肪因子結(jié)合,。
（3）利鈉肽（NP）具有脂解能力，尤以A型NP能力最強(qiáng),。NP介導(dǎo)的激素敏感性脂肪酶是獨立于cAMP之外的一條通路,。
因此，心衰中兒茶酚胺,、TNF—α及NP水平升高提示我們脂肪代謝的多通路性,。
3.骨骼組織
嚴(yán)重心衰患者會出現(xiàn)顯著的骨質(zhì)流失，盡管研究者不能確定骨質(zhì)流失與心衰患者心功能的相關(guān)性,，但仍有30%的患者會出現(xiàn)顯著骨質(zhì)流失,。
心衰過程中許多骨組織代謝生化標(biāo)記物出現(xiàn)異常，包括骨鈣素,、β-Crosslaps,、骨保護(hù)素、RANK及RANKL,。似乎骨溶解過程在心衰病程中占優(yōu)勢,，但是其因素較為復(fù)雜。
4.心臟性惡病質(zhì)
上述各種組織消耗最終會導(dǎo)致心臟性惡病質(zhì),，而且越來越多的研究者認(rèn)識到惡病質(zhì)的重要性,，并開始關(guān)注心臟性惡病質(zhì)的臨床意義,、病理生理機(jī)制及治療措施。
我們尚不清楚是何種因素造成患者由體重正常的CHF狀態(tài)進(jìn)入心臟性惡病質(zhì)心衰狀態(tài),，而惡病質(zhì)早期往往不易被察覺,，但是或許從細(xì)胞因子入手或能更早的發(fā)現(xiàn)這種“高危”狀態(tài),。
為了提高人們的臨床意識及改善早期干預(yù)情況,，研究者提出了慢性疾病惡病質(zhì)的定義，即患者在≤12個月內(nèi)體重降低≥5%,，并存在相關(guān)疾?。ǚ?至5條臨床癥狀要求或生物標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)）。
三,、貧血與缺鐵
由于中度貧血在心衰患者中很常見,，因此許多研究者對心衰過程中的貧血“熟視無睹”，且認(rèn)為是因體液潴留引起的血液稀釋造成了貧血,。近期研究顯示缺鐵是心衰貧血的主要原因,，約占所有貧血病因中的73%。
通過定期檢查,，研究者發(fā)現(xiàn)循環(huán)內(nèi)鐵量降低,，這影響到鐵相關(guān)組織的鐵轉(zhuǎn)移。其中需要特別強(qiáng)調(diào)的因子是鐵調(diào)素（Hepcidin）,。另外,，在心衰及其他慢性疾病中，低度慢性炎癥激活會阻遏內(nèi)源性鐵儲存,，抑制紅細(xì)胞及代謝的鐵利用,。
近期研究顯示缺鐵或可影響心衰線粒體的氧氣利用。臨床研究證實,，無論心衰患者是否存在貧血,，鐵劑治療可改善其癥狀、提供其體力活動能力,，該效果不依賴于血紅蛋白水平升高,。同樣的，無論心衰患者是否存在貧血,，缺鐵都會損害其體力活動能力,。
四、高尿酸血癥
高尿酸血癥在CHF患者中同樣常見,，且與患者疾病嚴(yán)重程度及死亡率相關(guān),。而西雅圖心衰生成率評分模型將尿酸（UA）視為一種代謝標(biāo)志物及一項獨立影響因素。但是UA在心衰過程中是一個功能因素,，還是僅僅是一個疾病進(jìn)展標(biāo)記物,，這點尚存爭議,。
高尿酸血癥病理生理的一個重要特點是黃嘌呤氧化酶（XO）活性上調(diào)，而該過程會導(dǎo)致體內(nèi)游離氧自由基（ROS）數(shù)量增多,，成為ROS的主要來源之一,。ROS系統(tǒng)激活又是心衰過程中經(jīng)典的機(jī)制之一。
五,、有關(guān)代謝方面的治療干預(yù)措施
基于上述心衰代謝相關(guān)機(jī)制的研究,，研究者制定出許多以干預(yù)心衰代謝為目標(biāo)的治療方案，且部分早期研究取得了理想結(jié)果,。但是,，至今仍沒有一個有關(guān)心衰代謝方面的治療方案得到充分的論證。
1.底物利用相關(guān)治療
盡管理論上,，脂肪酸氧化每1分子ATP的需氧量僅比葡萄糖氧化多10%至12%,，但是體內(nèi)研究顯示改為脂肪代謝為主后,，心臟機(jī)械效率下降幅度達(dá)40%至50%,。研究者認(rèn)為線粒體解偶聯(lián)及脂肪酸無效代謝周期或是上述現(xiàn)象的潛在機(jī)制。
盡管心衰患者的葡萄糖攝取通常保持不變或升高,，但是由于丙酮酸脫氫酶（PDH）復(fù)合物合成受阻,，碳水化合物氧化率降低。因此,，研究者得到一個假說,，增加PDH活性可以提高心臟產(chǎn)能效率。
作為一種PDH活性增強(qiáng)劑,，二氯乙酸在臨床上用于乳酸性酸中毒治療,，也用于增強(qiáng)心衰患者的左室收縮效能并降低心肌耗氧量。另外,，亦有研究在開發(fā)經(jīng)脂肪酸利用阻滯途徑,，改善心衰能力利用的藥物。
2.降低血液游離脂肪酸水平
即通過降低脂肪組織脂蛋白脂酶活性,，達(dá)到控制血液游離脂肪酸（FFA）的目標(biāo),，例如煙酸衍生物類藥物——阿昔莫司。正電子成像結(jié)顯示,，給予心衰患者短時間阿昔莫司治療可減少脂肪酸攝取,，增加葡萄糖攝取，但是并不能改善左室收縮功能及心臟產(chǎn)能效率,。
PDH阻滯法或許不適用于急性治療,，因此碳水化合物氧化率依然較低。更重要的是,，急性期用藥會剝奪心臟唯一的供能燃料——FFA,。另外,，近期長期研究（28天）結(jié)果并為顯示出藥物存在治療作用。
3.阻滯CPT家族,，降低脂肪酸利用
肉堿穿梭是脂肪酸代謝的限速步驟,，CPT家族與此相關(guān)。丙二酰CoA是CPT1的內(nèi)源性抑制劑,，提高丙二酰CoA水平可降低脂肪酸利用,，提高碳水化合物氧化率。乙莫克舍及羥苯甘氨酸是CPT1抑制性藥物,，哌克昔林可選擇性阻滯肝臟,、心臟線粒體中的CPT1與CPT/2。
有關(guān)乙莫克舍的臨床研究顯示出該藥改善左室收縮不良癥狀及血流動力學(xué)情況,，但因入組患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高被迫過早結(jié)束,。
哌克昔林是上世紀(jì)使用的一種有效抗心絞痛藥物，但因肝毒性及周圍神經(jīng)毒性被廠商召回,。后經(jīng)研究證實,，可通過監(jiān)視患者血藥濃度預(yù)防該藥物毒性作用。最近,，研究者發(fā)現(xiàn)哌克昔林具有理想的脂肪酸利用抑制作用,，并改善心臟碳水化合物氧化情況。
另外,，有多個報告稱卡維地洛,、美托洛爾及胺碘酮等藥物具有CPT1阻滯作用。
4.胰島素增敏與控糖藥物
上已述及胰島素抵抗在心衰過程中的作用,，因此,，增加機(jī)體胰島素敏感性是一項明智之舉，而在心衰抗糖尿病干預(yù)措施中僅強(qiáng)調(diào)增加胰島素數(shù)量略有不妥,。具體藥物方案如下：
（1）噻唑烷二酮類藥物
噻唑烷二酮類藥物（TZD）是過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的配體,，具有增強(qiáng)胰島素敏感性的作用。但是除了理論上的胰島素增敏作用,，TZD有增加體液潴留的副作用,，因此是否可用于心衰治療尚需謹(jǐn)慎。
（2）二甲雙胍
作為一種糖尿病常用藥物,，二甲雙胍近年來被研究證實,，其在增加胰島素敏感性的基礎(chǔ)上，可改善患者心肺功能,，降低患者死亡率,。心衰患者服用二甲雙胍后有較小的風(fēng)險出現(xiàn)乳酸酸中毒。
（3）基于腸促胰島素療法
1型胰高血糖素樣肽（GLP）具有胰島素增敏作用,，口服二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑可降低GLP-1降解,，達(dá)到改善胰島素抵抗的作用,。該方面的研究尚處于探索階段。
（4）磺脲類藥物
磺脲類藥物可阻滯ATP敏感性鉀離子通道,，具有缺血保護(hù)作用,。近期有大型研究結(jié)果顯示，在急性冠脈綜合征人群中,，糖尿病患者死亡及心衰風(fēng)險更高,，而服用磺脲類藥物的糖尿病患者卻沒有這種表現(xiàn)。
5.針對線粒體,，重塑呼吸鏈
動物研究證明了過表達(dá)線粒體過氧化氫酶可顯著增長壽命,，延緩心臟老化。近期人們著手開發(fā)具有抗氧化作用的線粒體靶向肽——SS31肽,。SS31肽是一種正電氧自由基清除劑,，在線粒體可蓄增1000倍。動物研究證明了SS31的改善線粒體功能及抗心衰作用,。
另外,，心衰患者體內(nèi)輔酶Q10水平降低。有研究者給予心衰患者輔酶Q10治療,，試圖修復(fù)受損呼吸鏈,，雖然患者病情有所改善，但與傳統(tǒng)治療方式相比,，這種治療效果太小。
6.改善能量轉(zhuǎn)移的相關(guān)療法
由于ROS蓄積等原因,，肌纖維肌酸激酶活性降低,。別嘌呤醇可降低因尿酸而出現(xiàn)的ROS產(chǎn)物，有研究指出心衰患者服用別嘌呤醇可降低死亡率,。但是另一項研究給予患者氧化嘌呤醇（別嘌呤醇的代謝活性產(chǎn)物）卻沒有心衰治療效果,。
7.其他代謝相關(guān)療法
（1）肉堿補(bǔ)充法，有研究報道稱補(bǔ)充肉堿可改善心衰預(yù)后,，尚待進(jìn)一步證實,。
（2）睪酮替代療法。
（3）鐵劑補(bǔ)充,，已證實給予收縮性心衰伴缺鐵患者鐵劑治療可顯著改善其癥狀及預(yù)后,，這是心衰代謝治療領(lǐng)域第一項成功實施的治療方案。
