生物能量饑餓效應(yīng)是心衰領(lǐng)域的一項(xiàng)新學(xué)說。在心衰進(jìn)展過程中,，能量攝取,、轉(zhuǎn)移及利用，代謝組學(xué)結(jié)構(gòu)等方面異常損害了相關(guān)組織結(jié)構(gòu)功能的完整性,。事實(shí)上,，除了心肌組織，外周組織及其他器官也受代謝衰竭影響而出現(xiàn)分解—合成代謝通路廣泛性異常,，導(dǎo)致組織消耗,，最終出現(xiàn)惡病質(zhì),。而來自于肌肉與脂肪組織的代謝反饋進(jìn)一步加重了心肌勞損。
臨床上,，病情穩(wěn)定的代償性心衰患者存活時(shí)間越長,，就越容易出現(xiàn)慢性代謝綜合征，并進(jìn)行性加重,。本文將著重回顧近期心衰領(lǐng)域心肌及系統(tǒng)代謝紊亂研究方面的進(jìn)展,，并對以代謝組學(xué)為靶向的特異性心衰治療方案進(jìn)行小結(jié)。
一,、心衰過程中的外周代謝組學(xué)
隨著人們加深代謝方面的認(rèn)識,，研究者認(rèn)為心衰是一種系統(tǒng)性、多器官綜合征,。心衰病理生理學(xué)的本質(zhì)特征包括外周反射途徑反饋信號激活,、多激素通路全身性紊亂及整體性代謝失衡。
“全身性代謝組學(xué)”觀點(diǎn)不僅影響到心衰病理生理學(xué),，也影響心衰臨床治療,。
包括炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗,、合成代謝減弱及氧自由基堆積在內(nèi)的信號通路不僅影響心肌組織,，也表現(xiàn)出全身性外周作用。這種外周代謝紊亂加重了心衰主要癥狀,，并加速疾病進(jìn)程,。
更為重要的是，改善底物利用,、提高能量利用率的特異性代謝療法不僅可以改善心肌狀況,，也可影響外周組織——其中骨骼肌組織受到的影響最大，除此之外,，脂肪及骨骼亦有涉及,。下面分條細(xì)述。
1.合成代謝衰竭
總體來看,，充血性心衰（CHF）出現(xiàn)的代謝紊亂可概括為全身性分解—合成失衡,，此時(shí)合成代謝途徑受阻，出現(xiàn)衰竭,，而分解代謝途徑占據(jù)主導(dǎo)地位,。在分子生物學(xué)方面，合成代謝受阻所涉及的信號通路較多,。
2.胰島素抵抗
胰島素除了降糖作用外,，還能提供強(qiáng)大的促合成代謝信號，其作用機(jī)制為抑制分解基因、激活轉(zhuǎn)錄因子4（CREB2）,，另一方面,，胰島素與全身氨基酸代謝控制通路具有互補(bǔ)作用。
由于蛋白質(zhì)合成反應(yīng)受阻及蛋白質(zhì)水解增加,，超過50%的心衰患者會(huì)出現(xiàn)氨基酸及胰島素刺激相關(guān)的合成反應(yīng)減退,。而在非糖尿病患者群體中，心衰進(jìn)展過程中出現(xiàn)的胰島素抵抗與心衰嚴(yán)重程度相關(guān),，而且可以預(yù)測患者的心功能及肌肉功能,。
除此之外，胰島素抵抗不僅是預(yù)測生存率的獨(dú)立因素之一,，也是心衰病理生理中代謝方面的主要特點(diǎn),。而多信號通路之間復(fù)雜的相互作用促進(jìn)了胰島素抵抗，包括神經(jīng)激素激活（兒茶酚胺）,、炎癥細(xì)胞因子（TNF-α）、氧化應(yīng)激（ROS）及血流動(dòng)力學(xué)損傷（組織低灌注）,。
受損的胰島素通路反過來通過多種機(jī)制促進(jìn)心衰進(jìn)展,，包括影響代謝能量效率、組織纖維化,、凋亡及脂毒性等,。
3.生長激素抵抗
生長激素（GH）胰島素樣生長因子- 1（IGF-1）軸是合成代謝的關(guān)鍵性信號調(diào)節(jié)通路，而IGF-1是Akt/mTOR的下游調(diào)節(jié)因子,。已有研究者指出心衰患者會(huì)出現(xiàn)獲得性GH抵抗,，通常表現(xiàn)為GH升高、IGF-1降低,。
與非惡病質(zhì)患者及健康人群相比,，體重顯著降低的CHF患者體內(nèi)GH升高3倍，而IGF-1水平降低,，這點(diǎn)在惡病質(zhì)心衰患者群體尤為明顯,。而這種GH抵抗或可解釋為什么一些以GH藥物治療CHF效果收效甚微。
4.促蛋白合成類固醇的代謝
心衰患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)促蛋白合成類固醇的代謝缺陷,，如硫酸脫氫表雄酮,、睪酮及IGF-1合成水平降低。而這種促蛋白合成類固醇的代謝紊亂會(huì)轉(zhuǎn)化為心衰患者的運(yùn)動(dòng)能力下降及相關(guān)癥狀惡化,。每種同化激素水平降低都會(huì)獨(dú)立影響心衰預(yù)后,，超過一種時(shí)會(huì)有加性效應(yīng)。
CHF患者會(huì)出現(xiàn)一系列激素水平紊亂,，包括生長素釋放肽,、瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素及利鈉肽等,。例如控制人體食欲的海馬區(qū)域受到瘦素、食欲肽等激素的調(diào)節(jié),，這或可解釋心衰患者為何食欲減退,。上述現(xiàn)象進(jìn)一步加劇了心衰患者的能量供需紊亂,。
二,、心衰過程中的組織消耗
分解代謝在整體上的凈優(yōu)勢造成了心衰患者系統(tǒng)性組織消耗增多，其中骨骼肌消耗是與臨床最密切的一個(gè)方面,，骨骼及脂肪也會(huì)受到影響,。而作為全身性組織消耗的結(jié)果,，心衰患者體重減低可作為分解代謝優(yōu)勢的臨床表現(xiàn)及疾病進(jìn)展的指征,。
1.骨骼肌組織
骨骼肌是體力活動(dòng)的重要效應(yīng)器官，也是身體最大的氨基酸“儲(chǔ)藏池”,。有兩個(gè)有關(guān)骨骼肌的問題需要解決：
（1）能量代謝受損會(huì)影響其收縮功能,；
（2）通過結(jié)構(gòu)能量代謝平衡體內(nèi)氨基酸池。
實(shí)際上,，廣義上的代謝性心肌病以氧化能力降低、底物利用率降低及能量轉(zhuǎn)移水平降低為特點(diǎn),，并存在全身性分解—合成代謝失衡,。學(xué)術(shù)界現(xiàn)建議將其納入心衰范疇。
過氧化物酶增殖體激活受體α,、β及γ在心臟及骨骼肌能量代謝調(diào)節(jié)中起核心作用,。通過誘導(dǎo)共激活因子PCGC-α破壞其調(diào)節(jié)作用與肌肉氧化能力降低相關(guān)。有研究指出心衰過程中,，全身循環(huán)及骨骼肌都存在促炎因子水平升高,，包括TNF-β、IL-6及IL-1β,。
上述因子會(huì)觸發(fā)多個(gè)信號級聯(lián)反應(yīng),，如通過增加解偶聯(lián)蛋白激活、胰島素抵抗,、生長激素抑制和分解代謝活化等機(jī)制誘導(dǎo)一氧化氮合酶活性,、促ROS積累、損害收縮功能及降低能量效率,。
肌生成抑制蛋白是TGF-β家族的一個(gè)細(xì)胞因子,，作為一個(gè)潛在的肌肉生長調(diào)節(jié)因子，得到了越來越多的關(guān)注,。其高表達(dá)于骨骼?。辉谛募〖爸镜捅磉_(dá),，但是可以通過誘導(dǎo)提高表達(dá)水平。心衰過程中的肌生成抑制蛋白溢出可能引起了纖維類型轉(zhuǎn)移,、胰島素抵抗及骨骼肌消耗,。
骨骼肌氨基酸池正常狀態(tài)為一種動(dòng)態(tài)平衡，但是心衰破壞了這一平衡——68%的心衰患者出現(xiàn)肌肉萎縮,，這一過程要早于體重減輕,。而且通過骨骼肌萎縮,，我們可以更好的解釋心衰患者的疲勞,、運(yùn)動(dòng)受限及呼吸困難等癥狀。
2.脂肪組織
心衰過程中,，脂肪組織代謝作用不容忽視。脂肪組織的多個(gè)信號通路可影響代謝,，引起能量消耗,、胰島素抵抗等。脂肪組織分解代謝作用較為顯著,，主要原因包括以下方面：
（1）兒茶酚胺可激活腺苷酸活化酶,，增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）合成，促進(jìn)脂肪分解,。
（2）TNF—α可通過絲裂原活化蛋白激酶p44/42、JNK誘導(dǎo)脂肪分解,，另外TNF—α可以減弱胰島素介導(dǎo)的抗脂聯(lián)信號通路,，并與其他脂肪因子結(jié)合,。
（3）利鈉肽（NP）具有脂解能力，尤以A型NP能力最強(qiáng),。NP介導(dǎo)的激素敏感性脂肪酶是獨(dú)立于cAMP之外的一條通路,。
因此，心衰中兒茶酚胺,、TNF—α及NP水平升高提示我們脂肪代謝的多通路性,。
3.骨骼組織
嚴(yán)重心衰患者會(huì)出現(xiàn)顯著的骨質(zhì)流失,，盡管研究者不能確定骨質(zhì)流失與心衰患者心功能的相關(guān)性，但仍有30%的患者會(huì)出現(xiàn)顯著骨質(zhì)流失,。
心衰過程中許多骨組織代謝生化標(biāo)記物出現(xiàn)異常,，包括骨鈣素,、β-Crosslaps、骨保護(hù)素,、RANK及RANKL,。似乎骨溶解過程在心衰病程中占優(yōu)勢，但是其因素較為復(fù)雜,。
4.心臟性惡病質(zhì)
上述各種組織消耗最終會(huì)導(dǎo)致心臟性惡病質(zhì),，而且越來越多的研究者認(rèn)識到惡病質(zhì)的重要性,，并開始關(guān)注心臟性惡病質(zhì)的臨床意義,、病理生理機(jī)制及治療措施,。
我們尚不清楚是何種因素造成患者由體重正常的CHF狀態(tài)進(jìn)入心臟性惡病質(zhì)心衰狀態(tài),，而惡病質(zhì)早期往往不易被察覺,，但是或許從細(xì)胞因子入手或能更早的發(fā)現(xiàn)這種“高危”狀態(tài),。
為了提高人們的臨床意識及改善早期干預(yù)情況,，研究者提出了慢性疾病惡病質(zhì)的定義,，即患者在≤12個(gè)月內(nèi)體重降低≥5%,，并存在相關(guān)疾病（符合3至5條臨床癥狀要求或生物標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)）,。
三,、貧血與缺鐵
由于中度貧血在心衰患者中很常見,，因此許多研究者對心衰過程中的貧血“熟視無睹”，且認(rèn)為是因體液潴留引起的血液稀釋造成了貧血,。近期研究顯示缺鐵是心衰貧血的主要原因,，約占所有貧血病因中的73%,。
通過定期檢查，研究者發(fā)現(xiàn)循環(huán)內(nèi)鐵量降低,，這影響到鐵相關(guān)組織的鐵轉(zhuǎn)移,。其中需要特別強(qiáng)調(diào)的因子是鐵調(diào)素（Hepcidin）。另外,，在心衰及其他慢性疾病中,，低度慢性炎癥激活會(huì)阻遏內(nèi)源性鐵儲(chǔ)存，抑制紅細(xì)胞及代謝的鐵利用,。
近期研究顯示缺鐵或可影響心衰線粒體的氧氣利用,。臨床研究證實(shí)，無論心衰患者是否存在貧血,，鐵劑治療可改善其癥狀,、提供其體力活動(dòng)能力，該效果不依賴于血紅蛋白水平升高,。同樣的,，無論心衰患者是否存在貧血，缺鐵都會(huì)損害其體力活動(dòng)能力,。
四,、高尿酸血癥
高尿酸血癥在CHF患者中同樣常見，且與患者疾病嚴(yán)重程度及死亡率相關(guān),。而西雅圖心衰生成率評分模型將尿酸（UA）視為一種代謝標(biāo)志物及一項(xiàng)獨(dú)立影響因素,。但是UA在心衰過程中是一個(gè)功能因素，還是僅僅是一個(gè)疾病進(jìn)展標(biāo)記物,，這點(diǎn)尚存爭議,。
高尿酸血癥病理生理的一個(gè)重要特點(diǎn)是黃嘌呤氧化酶（XO）活性上調(diào)，而該過程會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)游離氧自由基（ROS）數(shù)量增多,，成為ROS的主要來源之一,。ROS系統(tǒng)激活又是心衰過程中經(jīng)典的機(jī)制之一。
五,、有關(guān)代謝方面的治療干預(yù)措施
基于上述心衰代謝相關(guān)機(jī)制的研究，研究者制定出許多以干預(yù)心衰代謝為目標(biāo)的治療方案,，且部分早期研究取得了理想結(jié)果。但是,，至今仍沒有一個(gè)有關(guān)心衰代謝方面的治療方案得到充分的論證。
1.底物利用相關(guān)治療
盡管理論上,，脂肪酸氧化每1分子ATP的需氧量僅比葡萄糖氧化多10%至12%,，但是體內(nèi)研究顯示改為脂肪代謝為主后,，心臟機(jī)械效率下降幅度達(dá)40%至50%,。研究者認(rèn)為線粒體解偶聯(lián)及脂肪酸無效代謝周期或是上述現(xiàn)象的潛在機(jī)制。
盡管心衰患者的葡萄糖攝取通常保持不變或升高,，但是由于丙酮酸脫氫酶（PDH）復(fù)合物合成受阻,，碳水化合物氧化率降低,。因此,，研究者得到一個(gè)假說，增加PDH活性可以提高心臟產(chǎn)能效率,。
作為一種PDH活性增強(qiáng)劑，二氯乙酸在臨床上用于乳酸性酸中毒治療,，也用于增強(qiáng)心衰患者的左室收縮效能并降低心肌耗氧量。另外,，亦有研究在開發(fā)經(jīng)脂肪酸利用阻滯途徑,，改善心衰能力利用的藥物,。
2.降低血液游離脂肪酸水平
即通過降低脂肪組織脂蛋白脂酶活性,，達(dá)到控制血液游離脂肪酸（FFA）的目標(biāo),，例如煙酸衍生物類藥物——阿昔莫司,。正電子成像結(jié)顯示,，給予心衰患者短時(shí)間阿昔莫司治療可減少脂肪酸攝取,，增加葡萄糖攝取,，但是并不能改善左室收縮功能及心臟產(chǎn)能效率,。
PDH阻滯法或許不適用于急性治療,，因此碳水化合物氧化率依然較低。更重要的是,，急性期用藥會(huì)剝奪心臟唯一的供能燃料——FFA。另外,，近期長期研究（28天）結(jié)果并為顯示出藥物存在治療作用。
3.阻滯CPT家族,，降低脂肪酸利用
肉堿穿梭是脂肪酸代謝的限速步驟,，CPT家族與此相關(guān),。丙二酰CoA是CPT1的內(nèi)源性抑制劑,，提高丙二酰CoA水平可降低脂肪酸利用,，提高碳水化合物氧化率,。乙莫克舍及羥苯甘氨酸是CPT1抑制性藥物，哌克昔林可選擇性阻滯肝臟,、心臟線粒體中的CPT1與CPT/2,。
有關(guān)乙莫克舍的臨床研究顯示出該藥改善左室收縮不良癥狀及血流動(dòng)力學(xué)情況,，但因入組患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高被迫過早結(jié)束,。
哌克昔林是上世紀(jì)使用的一種有效抗心絞痛藥物,，但因肝毒性及周圍神經(jīng)毒性被廠商召回,。后經(jīng)研究證實(shí),，可通過監(jiān)視患者血藥濃度預(yù)防該藥物毒性作用。最近,，研究者發(fā)現(xiàn)哌克昔林具有理想的脂肪酸利用抑制作用,，并改善心臟碳水化合物氧化情況。
另外,，有多個(gè)報(bào)告稱卡維地洛,、美托洛爾及胺碘酮等藥物具有CPT1阻滯作用。
4.胰島素增敏與控糖藥物
上已述及胰島素抵抗在心衰過程中的作用,，因此,，增加機(jī)體胰島素敏感性是一項(xiàng)明智之舉，而在心衰抗糖尿病干預(yù)措施中僅強(qiáng)調(diào)增加胰島素?cái)?shù)量略有不妥,。具體藥物方案如下：
（1）噻唑烷二酮類藥物
噻唑烷二酮類藥物（TZD）是過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的配體,，具有增強(qiáng)胰島素敏感性的作用。但是除了理論上的胰島素增敏作用,，TZD有增加體液潴留的副作用,，因此是否可用于心衰治療尚需謹(jǐn)慎,。
（2）二甲雙胍
作為一種糖尿病常用藥物，二甲雙胍近年來被研究證實(shí),，其在增加胰島素敏感性的基礎(chǔ)上,，可改善患者心肺功能，降低患者死亡率,。心衰患者服用二甲雙胍后有較小的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)乳酸酸中毒,。
（3）基于腸促胰島素療法
1型胰高血糖素樣肽（GLP）具有胰島素增敏作用，口服二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑可降低GLP-1降解,，達(dá)到改善胰島素抵抗的作用。該方面的研究尚處于探索階段,。
（4）磺脲類藥物
磺脲類藥物可阻滯ATP敏感性鉀離子通道,，具有缺血保護(hù)作用。近期有大型研究結(jié)果顯示,，在急性冠脈綜合征人群中,，糖尿病患者死亡及心衰風(fēng)險(xiǎn)更高，而服用磺脲類藥物的糖尿病患者卻沒有這種表現(xiàn),。
5.針對線粒體,，重塑呼吸鏈
動(dòng)物研究證明了過表達(dá)線粒體過氧化氫酶可顯著增長壽命，延緩心臟老化,。近期人們著手開發(fā)具有抗氧化作用的線粒體靶向肽——SS31肽,。SS31肽是一種正電氧自由基清除劑，在線粒體可蓄增1000倍,。動(dòng)物研究證明了SS31的改善線粒體功能及抗心衰作用,。
另外，心衰患者體內(nèi)輔酶Q10水平降低,。有研究者給予心衰患者輔酶Q10治療,，試圖修復(fù)受損呼吸鏈，雖然患者病情有所改善,，但與傳統(tǒng)治療方式相比,，這種治療效果太小。
6.改善能量轉(zhuǎn)移的相關(guān)療法
由于ROS蓄積等原因,，肌纖維肌酸激酶活性降低,。別嘌呤醇可降低因尿酸而出現(xiàn)的ROS產(chǎn)物，有研究指出心衰患者服用別嘌呤醇可降低死亡率,。但是另一項(xiàng)研究給予患者氧化嘌呤醇（別嘌呤醇的代謝活性產(chǎn)物）卻沒有心衰治療效果,。
7.其他代謝相關(guān)療法
（1）肉堿補(bǔ)充法，有研究報(bào)道稱補(bǔ)充肉堿可改善心衰預(yù)后,，尚待進(jìn)一步證實(shí),。
（2）睪酮替代療法,。
（3）鐵劑補(bǔ)充，已證實(shí)給予收縮性心衰伴缺鐵患者鐵劑治療可顯著改善其癥狀及預(yù)后,，這是心衰代謝治療領(lǐng)域第一項(xiàng)成功實(shí)施的治療方案,。
