淀粉樣變性分為免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變（AL 淀粉樣變性）和繼發(fā)性（淀粉樣蛋白 A 型,，AA）淀粉樣變,，最容易引起淀粉樣腎病。由于治療手段有效,，預(yù)后很差,。近期英皇家自由醫(yī)院的 Sayed 博士在 Kidney international 發(fā)表文章針對淀粉樣變性的最新治療方案進(jìn)行詳細(xì)闡述。
甲狀腺素運(yùn)載蛋白淀粉樣變性（ATTR）
ATTR 常累及外周,、自主神經(jīng)和心臟,，只有 34.6% 發(fā)展為慢性腎病，10% 進(jìn)展為終末期腎衰竭,。循環(huán)甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR）通過四聚體分解為單體,，構(gòu)象改變轉(zhuǎn)變?yōu)榈矸蹣印３Ｒ娮儺愋蜑?V30M TTR,，是發(fā)生家族性淀粉樣多神經(jīng)?。‵AP）的主要原因。
野生型 ATTR 很容易漏診,，通常以老年人右心衰竭起病,，常有腕管綜合征史，行支持治療,。早期肝移植延長生存期,，但會有神經(jīng)損害，生存質(zhì)量差,，甚至術(shù)后會并發(fā)淀粉樣心肌病,。
1. 二氟尼柳：一種非甾體類抗炎藥，通過綁定甲狀腺素受體蛋白位點(diǎn)穩(wěn)定 TTR 四聚體,。研究表明二氟尼柳能顯著降低神經(jīng)損害的進(jìn)展,。
2. 氯苯唑酸：氯苯唑酸通過綁定 T4 結(jié)合位點(diǎn)穩(wěn)定 TTR,，但沒有非甾體類抗炎藥的副作用。研究表明氯苯唑酸能延緩疾病進(jìn)程,。最常見的副作用包括泌尿系統(tǒng)感染和腹瀉,。雖然沒有證據(jù)證明氯苯唑酸會影響甲狀腺功能，但建議定期監(jiān)測,。該藥歐洲藥物管理局批準(zhǔn)用于尚能獨(dú)立行走的早期 V30M TTR 的 FAP,，但美國食品及藥物管理局沒有批準(zhǔn)。
3. 沒食子兒茶酸沒食子酸酯：能有效抑制β淀粉蛋白,、α-synucleine,、甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)化為纖維。研究發(fā)現(xiàn)能減小左心室體積,，且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道,。
4. 寡核苷酸為基礎(chǔ)的治療方法：包括小干擾 RNA（siRNAs）和反義核苷酸（ASOs），能在轉(zhuǎn)錄水平發(fā)揮作用,。siRNAs 參與內(nèi)生 RNA 干擾途徑,，ASOs 能雜交到特定的信使 RNA 上阻止其轉(zhuǎn)錄。
研究表明 ATTR 患者劑量依賴性甲狀腺素運(yùn)載蛋白下降,。目前在進(jìn)行皮下使用 RNA 干擾治療針對心臟 ATTR 的Ⅱ期試驗(yàn),。
ISIS-TTRRX 是第二代嵌合反義核苷酸，動物實(shí)驗(yàn)取得不錯的結(jié)果,，2013 年開始對 FAP 患者開展隨機(jī)對照試驗(yàn)探究其安全性及效能,。
系統(tǒng)性 AA 淀粉樣變性
系統(tǒng)性 AA 淀粉樣變性主要累及腎臟、脾,、肝,、腸道。表現(xiàn)為尿蛋白,，腎病綜合征和腎功能不全。炎癥反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間,、頻率,，SAA 上升水平和持續(xù)時(shí)間可能是主要危險(xiǎn)因素。
1. 腎移植
AA 淀粉樣變性最常見,、最嚴(yán)重的并發(fā)癥是腎損害,，需要腎替代療法包括腎移植。研究發(fā)現(xiàn)腎移植的 AA 淀粉樣變性患者生存期,、移植物生存率高,，移植物失功率低。SAA 水平越低,，預(yù)后越好,。但易發(fā)感染,。
2. 目前的藥物治療
主要是通過控制炎癥性疾病減少 SAA 的生成。研究報(bào)道中值 SAA 濃度 6 mg/l 時(shí)腎功能改善,，28 mg/l 時(shí)腎功能惡化,。炎癥性疾病控制時(shí)蛋白尿也會相應(yīng)減少。
伊羅地塞能競爭性抑制 SAA 和葡萄糖胺聚糖反應(yīng),，從而抑制 AA 淀粉樣變性發(fā)生發(fā)展,。研究表明伊羅地塞能減少腎功能惡化，肌酐加倍和肌酐清除率都降低,，但蛋白尿沒有改善,。美國和歐洲藥品管理局督促進(jìn)行第二次三期臨床試驗(yàn)。
AL 淀粉樣變性
AL 淀粉樣變性是最常見的類型,，累及多器官,。治療主要是通過抑制 B 細(xì)胞克隆。自體干細(xì)胞移植對廣泛用于低?；颊?，但唯一的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示效果不大。目前的治療根據(jù)累及的器官及嚴(yán)重程度決定,。
1. 自體干細(xì)胞移植（ASCT）
有研究表明 ASCT 后完全緩解 5 年生存率達(dá) 86%,，無病生存時(shí)間 8.3 年。但報(bào)道移植相關(guān)死亡率達(dá) 40%,，此后有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng) NT-proBNP<5000 pg/mL,，肌鈣蛋白<0.06ng/mL 時(shí)，治療相關(guān)死亡率 <1%,。所以要嚴(yán)格選擇移植患者,。
2. 免疫調(diào)節(jié)藥物
沙利度胺通常和環(huán)磷酰胺、地塞米松聯(lián)合使用,。中位治療 7 個月后,，有 33% 的患者療效佳，但 29% 患者死亡,，一半患者出現(xiàn)液體潴留,、嗜睡、感染,、低血壓,、神經(jīng)病變。
來那度胺的血液學(xué)效應(yīng)率 41%-47%,，可用于復(fù)發(fā)和沙利度胺難治性的病例,。劑量大于 15 mg 會出現(xiàn)副作用。適用于終末期腎衰患者。心臟損害的一些指標(biāo)會增高,，且和死亡率相關(guān),。
泊馬度胺是沙利度胺類似物，研究顯示血液學(xué)效應(yīng)率 48%,，一年無疾病進(jìn)展率為 59%,，總生存率 76%。
3. 蛋白酶抑制劑
硼替佐米血液學(xué)效應(yīng)和靶器官反應(yīng)都很高,，目前作為 AL 淀粉樣變性的一線治療藥物,，而且在心臟受累的患者中應(yīng)用越來越廣泛。其他蛋白酶抑制劑還在試驗(yàn)中,。
其他抗淀粉樣方法
1. 免疫療法：通過免疫療法調(diào)節(jié)針對淀粉樣沉積的免疫反應(yīng),。目前一種特異針對 AL 淀粉樣變性的單克隆抗體 NEOD001 正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。
2. CPHPC 和抗人 SAP 抗體：SAP 是淀粉樣沉積的一種成分,。R-1-[6-[R-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid（CPHPC）是一種 SAP 的競爭性抑制劑,。
研究表明 CPHPC 能清除 AL 淀粉樣變性患者循環(huán) SAP，也有清除淀粉樣沉積,，改善腎損害,，穩(wěn)定其他器官功能的作用。動物實(shí)驗(yàn)表明抗人 SAP 抗體能清除包含 SAP 的淀粉樣沉積,，CPHPC 能清除循環(huán) SAP,。目前正在進(jìn)行 CPHPC 及抗 SAP 抗體協(xié)同使用的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
3. 纖維干擾物：小分子嵌入劑能破壞纖維,，使其降解,。研究表明 4』-碘-4』-脫氧阿霉素（I-DOX）能促進(jìn)淀粉樣蛋白重吸收，改善各種類型淀粉樣變性,。強(qiáng)力霉素是四環(huán)素加上部分碘阿霉素糖基結(jié)構(gòu),。目前在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，已顯示心臟和神經(jīng)受累患者得到了穩(wěn)定,。
總之,，淀粉樣變性的治療方法主要根據(jù)分型決定，需要個性化治療,。
