大血管并發(fā)癥是 2 型糖尿病患者致死致殘的主要原因,，因此防治大血管病變是糖尿病綜合管理的關(guān)鍵目標(biāo)。本年度內(nèi)揭曉的兩項(xiàng)降糖治療研究為此提供了重要信息,，對(duì)于糖尿病患者心血管并發(fā)癥的防治必將起到深遠(yuǎn)影響,。
長風(fēng)破浪會(huì)有時(shí)：EMPA-REG 研究
自從 UKPDS（英國前瞻型糖尿病研究）結(jié)束以來的 20 余年的時(shí)間里，國內(nèi)外學(xué)者不懈探索,，以求通過降低血糖水平降低糖尿病患者大血管事件風(fēng)險(xiǎn),，但均未取得預(yù)期結(jié)果。迄今為止,，各種臨床常用的降糖藥均無可靠研究證實(shí)能夠顯著改善糖尿病患者大血管預(yù)后,。
新型降糖藥物鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體-2（SGLT-2）抑制劑通過增加葡萄糖在尿液中的排泄發(fā)揮降糖作用,，而不依賴于胰島素途徑，其機(jī)制有別于其他降糖藥,，因而其對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響備受關(guān)注,。
EMPA-REG OUTCOME 研究（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients，2 型糖尿病患者恩格列凈心血管終點(diǎn)事件試驗(yàn)）顯示,，應(yīng)用 SGLT-2 抑制劑恩格列凈治療可以顯著減少不良心血管事件的發(fā)生,，從而首次證實(shí)了降糖藥物可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。該研究共納入 7020 例確診心血管疾病的 2 型糖尿病患者,，按照 1：1：1 的比例隨機(jī)分為恩格列凈（10 mg,，1 次/d）、恩格列凈（25 mg,，1 次/d）或安慰劑治療組,。主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死,、非致死性卒中,。中位數(shù)隨訪時(shí)間為 3.1 年。結(jié)果顯示,，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用恩格列凈治療可使心血管死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 38%,，任何原因死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 32%。
近年來,，各國頒布的 2 型糖尿病防治指南均推薦將二甲雙胍作為多數(shù)患者的一線治療,。EMPA-REG OUTCOME 研究結(jié)果或許將會(huì)對(duì)降糖藥物治療格局產(chǎn)生重要影響，對(duì)二甲雙胍的傳統(tǒng)地位產(chǎn)生沖擊,，并可能對(duì)將來的指南修訂產(chǎn)生重大影響,。當(dāng)然，此類藥物能否完全取代二甲雙胍成為多數(shù) 2 型糖尿病患者的首選降糖藥物,，尚需更多關(guān)于 SGLT-2 抑制劑的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)論證,。
此外，價(jià)格因素也會(huì)對(duì)其廣泛臨床應(yīng)用產(chǎn)生重要影響,。盡管如此,，因?yàn)檫@是有史以來第一項(xiàng)證實(shí)降糖藥物治療可以減少心血管事件的臨床研究，使得 EMPA-REG OUTCOME 研究成為 UKPDS 研究以來最具劃時(shí)代意義的降糖藥物試驗(yàn),。
天涯芳草無歸路：ELIXA 研究
胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）激動(dòng)劑是另一類新型降糖藥物,。此類藥物上市伊始，曾被廣泛寄予厚望,，很多學(xué)者認(rèn)為其可能有效改善糖尿病患者大血管預(yù)后,。然而，首項(xiàng)關(guān)于 GLP-1 激動(dòng)劑利西拉來的研究 ELIXA（evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome,，利西拉來急性冠狀動(dòng)脈綜合征評(píng)估試驗(yàn)）卻未能取得預(yù)期結(jié)果,。該研究首次探討了 GLP-1 激動(dòng)劑的心血管效應(yīng),。
ELIXA?研究 是第一項(xiàng)關(guān)于 GLP-1 激動(dòng)劑的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)，旨在證實(shí)利西拉來治療能夠降低受試者心血管事件發(fā)生率與死亡率,。研究共納入 6068 例近期發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征的 2 型糖尿病患者,，隨機(jī)分為利西拉來組或安慰劑治療組。其主要終點(diǎn)為由心血管死亡,、非致死性心肌梗死,、非致死性卒中或因不穩(wěn)定性心絞痛住院所組成的復(fù)合終點(diǎn)。實(shí)際隨訪 2 年,。
結(jié)果表明,，利西拉來組或安慰劑組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為 13.4% 和 13.2%（HR：1.02，95%CI：0.89~1.17）,，即兩組間主要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。據(jù)此，ELIXA 研究未能證實(shí)研究假設(shè),，提示 GLP-1 受體激動(dòng)劑利西拉來治療不能降低近期發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征的糖尿病患者的主要心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率,。
但本研究證實(shí)，利西拉來具有良好的心血管安全性,。早期的觀察性研究顯示，GLP-1 受體激動(dòng)劑除了降糖作用之外,，還能對(duì)體重,、血糖、血脂等心血管危險(xiǎn)因素產(chǎn)生有益的影響,，因而很多學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用這些藥物治療可能降低糖尿病患者的臨床心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率,，而 ELIXA 研究結(jié)果卻未能證實(shí)這一推測(cè)。
三推六問終定音：TECOS 研究
二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的臨床應(yīng)用日益廣泛,，其心血管安全性已經(jīng)過初步研究證實(shí),。TECOS 研究（Trial to evaluate Cardiovascular Outcomes After Treatment With Sitagliptin，西格列汀心血管終點(diǎn)評(píng)估試驗(yàn)）再次論證了 DPP-4 抑制劑的心血管安全性,。DPP-4 抑制劑是臨床應(yīng)用日益廣泛的一類新型降糖藥物,。
此前結(jié)束的 SAVOR-TIMI 53（Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-TIMI 53，糖尿病患者沙格列汀血管結(jié)局評(píng)估）與 EXAMINE 研究（Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome,，伴 2 型糖尿病的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者阿格列汀與標(biāo)準(zhǔn)治療心血管終點(diǎn)評(píng)估）證實(shí),，此類藥物整體心血管安全性良好，但接受 DPP-4 抑制劑治療的患者因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)出不同程度的增高,，使得人們把目光集中到 TECOS 研究上,。
TECOS?研究共納入 14 735 例年齡 ≥ 50 歲且具有心血管病史的 2 型糖尿病患者，將其隨機(jī)分為兩組,，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別加用西格列汀或安慰劑治療,。主要復(fù)合終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管事件（心血管死亡,、非致死性心肌梗死、非致死性卒中,、需要住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛）,。中位數(shù)隨訪時(shí)間約為 3 年。
該研究結(jié)果顯示,，西格列汀組與安慰劑組受試者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率,、全因死亡率、心血管死亡,、非致死性心肌梗死,、非致死性卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛住院等終點(diǎn)事件發(fā)生率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。因心力衰竭住院率均為 3.1%,，TECOS 研究的主要價(jià)值在于再次論證了 DPP-4 抑制劑的心血管安全性，并在一定程度上打消了人們對(duì)其增加因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的顧慮,。
他山之石可攻玉：國際重要指南更新
基于現(xiàn)有研究證據(jù),，本年度內(nèi)一些國際學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)更新頒布了糖尿病及相關(guān)疾病診療指南，例如 2015 年英國國家健康與保健優(yōu)化研究所（NICE）成人 2 型糖尿病管理指南,、2015 年 AHA/ADA 成人 2 型糖尿病患者心血管病預(yù)防科學(xué)聲明,、2015 年 AACE/ACE 糖尿病臨床實(shí)踐指南、2015 年 ADA 糖尿病治療標(biāo)準(zhǔn)等,。這些指南性文件對(duì)降糖藥物的應(yīng)用原則與血糖控制策略進(jìn)行了重新梳理,，提出了多項(xiàng)新的建議。
更為重要的是,，指南中以現(xiàn)有證據(jù)為依據(jù),，對(duì)糖尿病心血管并發(fā)癥的防治策略做出了新的闡述，繼續(xù)肯定了積極合理安全的控制血糖,、多重心血管危險(xiǎn)因素綜合管理的治療原則,。上述指南的更新對(duì)于我國糖尿病心血管并發(fā)癥的防治具有一定借鑒價(jià)值。
本文系河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授獨(dú)家授權(quán),，未經(jīng)許可謝絕轉(zhuǎn)載,。
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