非心律失常藥物導(dǎo)致心臟猝死的問題涉及到多種臨床常用藥物及多個(gè)相關(guān)科室,，如消化、兒科,、腫瘤,、精神甚至皮膚等。這些藥物產(chǎn)生如此嚴(yán)重不良反應(yīng)的機(jī)制如何,？怎樣才能預(yù)防,？如果出現(xiàn)這種情況，怎樣處理,？
心臟藥物的致心律失常性
心臟猝死事件絕大多數(shù)與室性心律失常有關(guān)，目前臨床常用的 4 類抗心律失常藥物（Vaughan Williams 分類法）主要是阻斷三種離子通道（鈉,、鉀及鈣）延長動(dòng)作電位時(shí)程及不應(yīng)期（QT 間期）起到減少或終止心律失常的作用,，不應(yīng)期形成的過程如圖 1 所示。
圖 1. 當(dāng)刺激達(dá)閾電位時(shí),，鈉通道激活迅速內(nèi)流,，膜電位上升達(dá) 0 mV 以上鈉通道關(guān)閉/失活，鈉通道于復(fù)極膜電位下降至 -60～80 mV 復(fù)活形成不應(yīng)期,，-90 mV 進(jìn)入靜息關(guān)閉/備用狀態(tài)形成興奮期
與室性心律失常相關(guān)的藥物的主要有Ⅰ類和 Ⅲ 類 , 但是,，自抗心律失常藥物開始臨床應(yīng)用起近數(shù)十年來，始終缺乏足夠的安全性,，即同時(shí)存在致心律失常作用：
（1）延長動(dòng)作電位時(shí)程間接延長有效不應(yīng)期：主要以 Ⅲ 類為主,，國內(nèi)主要以索他洛爾、伊布利特為代表,，為特異性鉀通道（IKr 通道,，hERG ，human ether-a-go-go related gene）阻斷劑,，延長動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期,。
但因其延長 QT/QTc 導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速（TdP），尤其是在心動(dòng)過緩或者長間歇時(shí)更容易發(fā)生,，TdP 往往因心率很快 QT 間期縮短而自行終止,，患者經(jīng)常以反復(fù)暈厥就診，一部分患者可演變成心室纖顫甚至猝死,，臨床應(yīng)用時(shí)需嚴(yán)密 QT/QTc 監(jiān)測,，發(fā)作時(shí)心電圖及細(xì)胞電生理機(jī)制如圖 2 所示[1,2]，此類最為常見,。
圖 2 尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（TDP）發(fā)生機(jī)制：A 患者服用索他洛爾引起 QT 間期延長導(dǎo)致 R-on-T 室性期前收縮及 TDP 發(fā)作,。B：冠狀動(dòng)脈灌注兔左心室跨膜動(dòng)作電位：同時(shí)記錄從心外膜（Epi）、心內(nèi)膜（Endo）及跨壁心電圖（ECG）,，索他洛爾顯著延長心內(nèi)膜 QT/QTc 間期并誘導(dǎo) 2 期早期后除極（EAD）產(chǎn)生 R-on-T 室性期前收縮引發(fā) TDP
（2）直接抑制動(dòng)作電位 0 相內(nèi)向除極離子流藥物： 主要是Ⅰc 類,，如氟卡尼、普羅帕酮等，由于其強(qiáng)大的快鈉通道阻斷作用,，可使傳導(dǎo)延緩,、QRS 波增寬進(jìn)而促使折返性心律失常如室性心動(dòng)過速的產(chǎn)生導(dǎo)致患者猝死發(fā)生[3]，此類不多見,。
非心臟藥物致心律失常性
在歐美國家,，QT/QTc 延長導(dǎo)致潛在致命性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加已成為幾乎所有治療領(lǐng)域藥物退出市場的最主要原因之一，目前心臟安全性是各類新藥上市前必須評(píng)價(jià)的重要指標(biāo),。
如果非心臟藥物同時(shí)對心臟離子通道尤其是 IKr 通道產(chǎn)生作用,，就可能引發(fā)惡性心律失常，如喹諾酮類及大環(huán)內(nèi)脂類抗生素可以抑制心室肌細(xì)胞鉀通道,，延長 QT/QTc 觸發(fā)早后除極及 TdP 發(fā)生,，而三環(huán)類抗抑郁藥阻斷鈉離子通道延長 QRS 間期使得心電圖呈典型 Brugada 綜合征，這些主要與易感患者相關(guān),。目前發(fā)現(xiàn)主要常見引起 TdP 的藥物有以下幾類 [4,，5]：
（1）抗菌藥：紅霉素、克拉霉素,、莫西沙星,、氟康唑、酮康唑等,；?
（2）抗精神病藥：氯丙嗪,、奮乃靜、氟哌啶醇,、奧氮平等,；
（3）抗抑郁藥：阿米替林、西酞普蘭,、氟西汀,、丙咪嗪、洛夫帕明,；
（4）胃腸動(dòng)力藥：如西沙比利,；
（5）止吐劑：多潘立酮、格拉司瓊,、昂丹司瓊,；
（6）抗瘧藥：奎寧、氯喹,；
（7）抗組織胺藥：阿司咪唑,、特非那定；
（8）抗腫瘤藥物致心律失常性
2016 年 8 月 28 日，首個(gè)全面的《癌癥治療與心血管毒性的實(shí)用指南》在 2016 ESC 大會(huì)臨床指南專場正式發(fā)布[6]。16%～36% 接受抗腫瘤治療的患者可發(fā)生心律失常,，腫瘤相關(guān)性心律失常包括室上性（最常見的是房顫）,、室性、房室傳導(dǎo)阻滯等,，其中,，抗腫瘤治療可導(dǎo)致 QT 間期延長誘發(fā)的 Tdp 因其高惡性度尤其得到大家的關(guān)注,，此次指南「聚焦 QT 間期」：
a. 三氧化二砷：平均 QT 間期延長 35.4ms,，QTc 延長>60ms 發(fā)生率 35%,，QTc>500ms 發(fā)生率 25%～60%，Tdp 發(fā)生率高達(dá) 2.5%,；
b. 蒽環(huán)類藥物阿霉素：平均延長 QT 間期 14ms,，QTc 延長>60ms 發(fā)生率 11%～14%，其他詳見：http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2016/08/24/eurheartj.ehw211.long,。?
（9）其他：美沙酮,、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（如：膦甲酸）、甘草制劑,、蛋白激酶抑制劑（索拉非尼,，舒尼替尼）等,。
臨床處理策略
非心臟藥物致 QT 間期延長及 TdP 發(fā)生率低,，但如果發(fā)生均是惡性事件，QTc 每增加 10ms,，進(jìn)展為 TdP 風(fēng)險(xiǎn)增加 5%～7%,，當(dāng)>500ms 時(shí)，TdP 增加顯著,，需要考慮必要的干預(yù)措施[5]? ,。因此，規(guī)避相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)首先應(yīng)當(dāng)熟知這些藥物,，其次控制引起 QT/QTc 延長的危險(xiǎn)因素：
（1）可變因素：電解質(zhì)紊亂,、甲狀腺功能減退及應(yīng)用導(dǎo)致 QT 間期延長藥物如Ⅰa 和Ⅲ類抗心律失常藥物；
（2）不可變因素：心源性猝死家族史（先天性長 QT 綜合征）,、暈厥史,、基線 QT 延長、女性,、老年人,、心臟疾病、腎功能不全,、肝功能損傷等,。
臨床用藥時(shí)特別注意：
（1）充分認(rèn)識(shí)及評(píng)估患者基礎(chǔ)疾病狀況，明確是否為 QT/QTc 延長,、嚴(yán)重心動(dòng)過緩或失代償期心力衰竭患者,；
（2）及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正觸發(fā)因素如低鉀和/或低鎂血癥,、心肌缺血、饑餓和急性酒精中毒/戒斷等應(yīng)激狀態(tài),；
（3）慎重將紅霉素,、克拉霉素、莫西沙星等與復(fù)方甘草合用,，如聯(lián)合應(yīng)用注意 ECG 和 QT/QTc 變化,，適量補(bǔ)充鉀劑；當(dāng)三環(huán)類抗抑郁藥與可延長 QT/QTc 的其他藥物如抗組胺藥物,、抗精神病藥物及胃腸動(dòng)力藥物合用時(shí)尤其需要注意,。
對于腫瘤患者重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)隨訪與預(yù)防并重原則[6]：
a. 對所有患者，啟動(dòng)抗腫瘤治療前均需采集 12 導(dǎo)聯(lián)心電圖,，測量其 QT/QTc,；
b. 對 QT 間期延長、已知心臟疾病,、合用可致 QT 間期延長藥物,、心動(dòng)過緩、甲狀腺功能異常及電解質(zhì)紊亂患者,，抗腫瘤治療期間需密切隨訪 12 導(dǎo)聯(lián)心電圖,；
c. 對治療期間 QTc>500ms、QTc 延長超過 60ms 或新發(fā)心律失?；颊?，應(yīng)考慮中止或調(diào)整抗腫瘤治療方案；
d. 對藥物致 QT/QTc 延長患者,，需避免低鉀血癥,、顯著心動(dòng)過緩；
e. 使用潛在 QT/QTc 延長作用的化療藥物時(shí),，其它致 QT 間期延長藥物應(yīng)予最小劑量,。
如果發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速，可由心內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行治療：（1）停止藥物：QT/QT>500ms 嚴(yán)密觀察或減量,，QT/QTc>550ms 停止用藥,；（2）靜脈注射鎂劑無論是否合并低鎂血癥；（3）糾正低鉀血癥至 4.5～5.5 mmol/L 水平,； (4) 臨時(shí)起搏或異丙腎上腺素提高心室率縮 QT 間期是最有效措施,； (5) 對于難治性 Tdp，可嘗試給予晚鈉電流阻斷劑美西律,，有時(shí)可以收到難以預(yù)料的良好效果,。
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參考文獻(xiàn)：
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[3] T. Liu, M. Traebert, H. Ju, W. Suter, D. Guo, P. Hoffmann, P. R. Kowey, and G. X. Yan. Differentiating electrophysiological effects and cardiac safety of drugs based on the electrocardiogram: a blinded validation. Heart Rhythm. 9 (10):1706-1715, 2012.
[4]?E14 Clinical evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. Current Step 4 version dated 12 May 2005.
[5] Barbara. J. Drew, M. J. Ackerman, M. Funk, W. B. Gibler, P. Kligfield, V. Menon, G. J. Philippides, D. M. Roden, and W. Zareba. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation 121 (8):1047-1060, 2010.
[6] J. L. Zamorano, P. Lancellotti, Munoz D. Rodriguez,et al.2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur.J.Heart Fail., 2016.
