他汀類藥物是防治動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要藥物,。由于老年人肝腎功能降低,、多種疾病并存，且常聯(lián)用多種藥物,，較年輕人更易發(fā)生藥物不良反應(yīng) [1],。老年人對他汀類藥物安全性和耐受性好，僅有極少數(shù)老年患者出現(xiàn)肝酶異常,、肌酶異常,、肌病等不良反應(yīng)。
臨床研究證實,，隨著他汀類藥物劑量的增大,，肝酶升高的發(fā)生率明顯增加，肌酶異常和肌病的發(fā)生率增加,，因不良反應(yīng)和肌痛中斷治療者增加,。因此，應(yīng)使用老年患者達標(biāo)的他汀類藥物劑量,，避免盲目應(yīng)用大劑量他汀類藥物導(dǎo)致不良反應(yīng) [2],。
他汀類藥物與肝損傷
谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）異常是他汀類藥物最常見的不良反應(yīng)。ALT 升高大于 3 倍正常上限的發(fā)生率約 0.5%?2%[3],，多發(fā)生在開始用藥后的 3 個月內(nèi),，呈劑量依賴性。他汀類相關(guān)的嚴重肝損害較少見,，美國食品藥品管理局（FDA）進行的他汀類藥物與臨床嚴重肝細胞毒性的相關(guān)性危險評估數(shù)據(jù)顯示,，他汀類藥物相關(guān)的嚴重肝損害報告率 ≤ 2/100 萬病人年 [4]。老年人使用常規(guī)劑量的他汀類藥物治療時,，較少發(fā)生 ALT 異常,；在使用大劑量他汀類藥物時，ALT 異常的發(fā)生率增高 [2],。
他汀類藥物禁用于活動性肝病,、失代償性肝硬化及急性肝衰竭,、不明原因肝酶持續(xù)升高和任何原因?qū)е卵甯蚊干叱^ 3 倍正常上限的患者。對于高脂血癥相關(guān)的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者,，經(jīng)生活方式治療不理想者，需使用他汀類藥物治療,。慢性肝臟疾病并非他汀類藥物使用的禁忌證,。他汀類藥物與抗肝炎病毒藥物合用時可能增加不良反應(yīng)，應(yīng)選擇不經(jīng)肝臟細胞色素 P450 酶（CYP）3A4 代謝的他汀類藥物 [5],。
他汀類藥物與肌損害
他汀類藥物相關(guān)的肌損害可表現(xiàn)為：①肌痛或乏力,，不伴肌酸激酶（CK）增高；②肌炎,、肌痛或乏力等肌肉癥狀伴 CK 增高,；③橫紋肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉癥狀并伴有 CK 顯著增高（正常上限 10 倍）,、血肌酐升高,，常伴有尿色變深及肌紅蛋白尿，可引起急性腎衰竭 [2],。
老年,、瘦弱女性、肝腎功能異常,、多種疾病并存,、多種藥物合用、圍術(shù)期患者容易發(fā)生他汀類藥物相關(guān)的肌病 [6],。部分患者服藥后發(fā)生肌酶升高,，雖無肌肉癥狀，也應(yīng)考慮他汀類藥物的不良反應(yīng),，但是同時還應(yīng)除外其他原因所致的肌酶升高,，如創(chuàng)傷、劇烈運動,、甲狀腺疾病,、感染、原發(fā)性肌病等,。由于老年人的肌無力,、肌痛也可見于老年性骨關(guān)節(jié)病和肌肉疾病，需要根據(jù)肌酶和肌肉癥狀的變化特點進行鑒別診斷,。
他汀類藥物與慢性腎臟?。–KD）
美國 FDA 及新藥申請局（NDAs）的數(shù)據(jù)表明，他汀類藥物無明顯的腎毒性,，不會導(dǎo)致 CKD,。由于腎功能不全患者容易發(fā)生他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng),，因此對于腎功能受損推薦使用目前臨床試驗已經(jīng)證實安全有效的劑量，并監(jiān)測腎功能,、肝酶、肌酶的變化 [2],。
老年人的腎功能隨年齡增長而減退,。由于老年人肌酐合成減少，可能使部分腎功能不全的老年患者血肌酐水平在檢測的正常范圍內(nèi),，而誤導(dǎo)臨床醫(yī)生認為患者腎功能正常,。因此，老年人使用他汀類藥物應(yīng)同時認真評估腎功能,，關(guān)注腎功能變化,，及時調(diào)整藥物劑量和種類。
他汀類藥物與腫瘤
老年人是惡性腫瘤的高發(fā)人群,，他汀類藥物應(yīng)用與腫瘤的關(guān)系備受關(guān)注,。近年研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與腫瘤發(fā)生無明確相關(guān)性，甚至有研究認為他汀類藥物可延緩腫瘤進展 [1],。
總體來說,，他汀類藥物與腫瘤進展或延緩的相關(guān)性證據(jù)均不夠充分，有待進一步研究,。幾項隊列研究顯示,，膽固醇水平低是將來發(fā)生腫瘤的危險標(biāo)志物 [8]。因此,，老年人應(yīng)用他汀類藥物治療過程中如發(fā)現(xiàn)膽固醇水平下降過低,，需警惕腫瘤的潛在風(fēng)險。
他汀類藥物與新發(fā)糖尿病
他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險并可升高血糖,，糖耐量異常者更容易發(fā)生他汀類相關(guān)的糖尿病,，老年患者尤其明顯 [2]。他汀類治療使 ASCVD 患者明顯獲益,，而新增糖尿病的風(fēng)險遠低于其心血管獲益,。對代謝綜合征尤其是進行強化他汀類治療者應(yīng)密切隨訪，及時發(fā)現(xiàn)他汀類藥物導(dǎo)致的糖尿病,。如果在他汀類治療過程中確診糖尿病,，強調(diào)減輕體重，必要時服用降糖藥,。
他汀類藥物與認知功能
老年患者的認知功能障礙給家庭,、社會帶來負擔(dān)。美國 FDA 在 2012 年對他汀類藥物可引起認知功能障礙提出了警示,。美國國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）認為應(yīng)用他汀類藥物治療心血管疾病的獲益遠超過認知功能障礙的不良反應(yīng) [7],。如患者在他汀類藥物治療過程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，應(yīng)評估是否為他汀類藥物的不良反應(yīng)，必要時停藥觀察,。?
他汀類藥物相互作用
辛伐他汀,、洛伐他汀、阿托伐他汀經(jīng)肝臟 CYP3A4 代謝,；氟伐他汀主要經(jīng) CYP209 代謝,；瑞舒伐他汀 90% 以原形排泄，約 10% 經(jīng) CYP2C9 代謝,。普伐他汀,、匹伐他汀不通過 CYP3A4 代謝 [2]。
經(jīng) CYP3A4 代謝的他汀類藥物,，與 CYP3A4 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時可增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險,，甚至增加橫紋肌溶解等嚴重不良反應(yīng)的風(fēng)險 [9]。?
與他汀類藥物合用導(dǎo)致不良反應(yīng)增加的 CYP3A4 抑制劑有：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素類,、克拉霉素）,、吡咯類抗真菌藥（如萘法唑酮、伊曲康唑）,、利福平,、貝特類（尤其是吉非貝齊）、環(huán)孢素,、他莫昔芬,、胺碘酮、華法林,、硝苯地平,、維拉帕米、地爾硫卓,、卡維地洛,、西咪替丁、質(zhì)子泵抑制劑,、HIV 蛋白酶抑制劑等,。?
此外，大量飲用西柚汁,、酗酒等也增加發(fā)生肌病的風(fēng)險,。環(huán)孢素、膽汁酸鹽,、硫酸鹽,、甲狀腺素、甲氨蝶呤等影響有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽 2（OATP2）介導(dǎo)的匹伐他汀轉(zhuǎn)運,，應(yīng)避免與匹伐他汀合用,。
同時使用通過 CYP3A4 代謝的藥物,，特別是使用大劑量他汀類藥物時應(yīng)格外關(guān)注藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。老年人常合并多種疾病并聯(lián)合多種藥物治療,，需注意藥物相互作用的影響,，密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。
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參考文獻
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