他汀類藥物是防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的重要藥物,。由于老年人肝腎功能降低,、多種疾病并存,，且常聯(lián)用多種藥物，較年輕人更易發(fā)生藥物不良反應(yīng) [1],。老年人對(duì)他汀類藥物安全性和耐受性好,，僅有極少數(shù)老年患者出現(xiàn)肝酶異常、肌酶異常,、肌病等不良反應(yīng),。
臨床研究證實(shí)，隨著他汀類藥物劑量的增大,，肝酶升高的發(fā)生率明顯增加,，肌酶異常和肌病的發(fā)生率增加，因不良反應(yīng)和肌痛中斷治療者增加,。因此,，應(yīng)使用老年患者達(dá)標(biāo)的他汀類藥物劑量，避免盲目應(yīng)用大劑量他汀類藥物導(dǎo)致不良反應(yīng) [2],。
他汀類藥物與肝損傷
谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）異常是他汀類藥物最常見的不良反應(yīng),。ALT 升高大于 3 倍正常上限的發(fā)生率約 0.5%?2%[3]，多發(fā)生在開始用藥后的 3 個(gè)月內(nèi),，呈劑量依賴性,。他汀類相關(guān)的嚴(yán)重肝損害較少見，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）進(jìn)行的他汀類藥物與臨床嚴(yán)重肝細(xì)胞毒性的相關(guān)性危險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)顯示,，他汀類藥物相關(guān)的嚴(yán)重肝損害報(bào)告率 ≤ 2/100 萬病人年 [4],。老年人使用常規(guī)劑量的他汀類藥物治療時(shí)，較少發(fā)生 ALT 異常,；在使用大劑量他汀類藥物時(shí),，ALT 異常的發(fā)生率增高 [2]。
他汀類藥物禁用于活動(dòng)性肝病,、失代償性肝硬化及急性肝衰竭,、不明原因肝酶持續(xù)升高和任何原因?qū)е卵甯蚊干叱^ 3 倍正常上限的患者,。對(duì)于高脂血癥相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者,，經(jīng)生活方式治療不理想者,，需使用他汀類藥物治療。慢性肝臟疾病并非他汀類藥物使用的禁忌證,。他汀類藥物與抗肝炎病毒藥物合用時(shí)可能增加不良反應(yīng),，應(yīng)選擇不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素 P450 酶（CYP）3A4 代謝的他汀類藥物 [5]。
他汀類藥物與肌損害
他汀類藥物相關(guān)的肌損害可表現(xiàn)為：①肌痛或乏力,，不伴肌酸激酶（CK）增高,；②肌炎、肌痛或乏力等肌肉癥狀伴 CK 增高,；③橫紋肌溶解,，有肌痛或乏力等肌肉癥狀并伴有 CK 顯著增高（正常上限 10 倍）、血肌酐升高,，常伴有尿色變深及肌紅蛋白尿,，可引起急性腎衰竭 [2]。
老年,、瘦弱女性,、肝腎功能異常、多種疾病并存,、多種藥物合用、圍術(shù)期患者容易發(fā)生他汀類藥物相關(guān)的肌病 [6],。部分患者服藥后發(fā)生肌酶升高,，雖無肌肉癥狀，也應(yīng)考慮他汀類藥物的不良反應(yīng),，但是同時(shí)還應(yīng)除外其他原因所致的肌酶升高,，如創(chuàng)傷、劇烈運(yùn)動(dòng),、甲狀腺疾病,、感染、原發(fā)性肌病等,。由于老年人的肌無力,、肌痛也可見于老年性骨關(guān)節(jié)病和肌肉疾病，需要根據(jù)肌酶和肌肉癥狀的變化特點(diǎn)進(jìn)行鑒別診斷,。
他汀類藥物與慢性腎臟?。–KD）
美國(guó) FDA 及新藥申請(qǐng)局（NDAs）的數(shù)據(jù)表明，他汀類藥物無明顯的腎毒性,，不會(huì)導(dǎo)致 CKD,。由于腎功能不全患者容易發(fā)生他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng),，因此對(duì)于腎功能受損推薦使用目前臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)安全有效的劑量，并監(jiān)測(cè)腎功能,、肝酶,、肌酶的變化 [2]。
老年人的腎功能隨年齡增長(zhǎng)而減退,。由于老年人肌酐合成減少,，可能使部分腎功能不全的老年患者血肌酐水平在檢測(cè)的正常范圍內(nèi)，而誤導(dǎo)臨床醫(yī)生認(rèn)為患者腎功能正常,。因此,，老年人使用他汀類藥物應(yīng)同時(shí)認(rèn)真評(píng)估腎功能，關(guān)注腎功能變化,，及時(shí)調(diào)整藥物劑量和種類,。
他汀類藥物與腫瘤
老年人是惡性腫瘤的高發(fā)人群，他汀類藥物應(yīng)用與腫瘤的關(guān)系備受關(guān)注,。近年研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與腫瘤發(fā)生無明確相關(guān)性,，甚至有研究認(rèn)為他汀類藥物可延緩腫瘤進(jìn)展 [1]。
總體來說,，他汀類藥物與腫瘤進(jìn)展或延緩的相關(guān)性證據(jù)均不夠充分,，有待進(jìn)一步研究。幾項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,，膽固醇水平低是將來發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)標(biāo)志物 [8],。因此，老年人應(yīng)用他汀類藥物治療過程中如發(fā)現(xiàn)膽固醇水平下降過低,，需警惕腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn),。
他汀類藥物與新發(fā)糖尿病
他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)并可升高血糖，糖耐量異常者更容易發(fā)生他汀類相關(guān)的糖尿病,，老年患者尤其明顯 [2],。他汀類治療使 ASCVD 患者明顯獲益，而新增糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于其心血管獲益,。對(duì)代謝綜合征尤其是進(jìn)行強(qiáng)化他汀類治療者應(yīng)密切隨訪,，及時(shí)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物導(dǎo)致的糖尿病。如果在他汀類治療過程中確診糖尿病,，強(qiáng)調(diào)減輕體重,，必要時(shí)服用降糖藥。
他汀類藥物與認(rèn)知功能
老年患者的認(rèn)知功能障礙給家庭,、社會(huì)帶來負(fù)擔(dān),。美國(guó) FDA 在 2012 年對(duì)他汀類藥物可引起認(rèn)知功能障礙提出了警示。美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)（NLA）認(rèn)為應(yīng)用他汀類藥物治療心血管疾病的獲益遠(yuǎn)超過認(rèn)知功能障礙的不良反應(yīng) [7]。如患者在他汀類藥物治療過程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，應(yīng)評(píng)估是否為他汀類藥物的不良反應(yīng),，必要時(shí)停藥觀察。?
他汀類藥物相互作用
辛伐他汀,、洛伐他汀,、阿托伐他汀經(jīng)肝臟 CYP3A4 代謝；氟伐他汀主要經(jīng) CYP209 代謝,；瑞舒伐他汀 90% 以原形排泄,，約 10% 經(jīng) CYP2C9 代謝。普伐他汀,、匹伐他汀不通過 CYP3A4 代謝 [2],。
經(jīng) CYP3A4 代謝的他汀類藥物，與 CYP3A4 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),，甚至增加橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn) [9],。?
與他汀類藥物合用導(dǎo)致不良反應(yīng)增加的 CYP3A4 抑制劑有：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素類、克拉霉素）,、吡咯類抗真菌藥（如萘法唑酮,、伊曲康唑）、利福平,、貝特類（尤其是吉非貝齊）,、環(huán)孢素、他莫昔芬,、胺碘酮,、華法林、硝苯地平,、維拉帕米,、地爾硫卓、卡維地洛,、西咪替丁、質(zhì)子泵抑制劑,、HIV 蛋白酶抑制劑等,。?
此外，大量飲用西柚汁,、酗酒等也增加發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn),。環(huán)孢素、膽汁酸鹽,、硫酸鹽,、甲狀腺素、甲氨蝶呤等影響有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 2（OATP2）介導(dǎo)的匹伐他汀轉(zhuǎn)運(yùn),，應(yīng)避免與匹伐他汀合用,。
同時(shí)使用通過 CYP3A4 代謝的藥物,，特別是使用大劑量他汀類藥物時(shí)應(yīng)格外關(guān)注藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。老年人常合并多種疾病并聯(lián)合多種藥物治療,，需注意藥物相互作用的影響,，密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。
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